Cambios en la conectividad funcional de la vía hipocampo-prefrontal luego de la adolescencia en un modelo murino de esquizofrenia

• Autores: Alvarez, Rodrigo Javier
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Belforte, Juan Emilio
• Materia: ESQUIZOFRENIA; INTERNEURONAS; RECEPTOR TIPO NMDA; RATONES GENETICAMENTE MODIFICADOS; ELECTROFISIOLOGIA; SCHIZOPHRENIA; INTERNEURONS; NMDA RECEPTOR; TRANSGENIC MICE; ELECTROPHYSIOLOGY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

(NMDAR) en interneuronas corticales es central para la patofisiología de la esquizofrenia. En un trabajo previo de nuestro grupo, la ablación restringida del NMDAR a interneuronas parvalbúmina positivas del sistema córtico-límbico (KO) durante el desarrollo postnatal temprano resulta en fenotipos compatibles con esquizofrenia en la adultez. Para adentrarnos en la patofisiología subyacente analizamos el impacto de la mutación y el desarrollo sobre diferentes procesos fisiológicos en un área cortical involucrada en la esquizofrenia. Para ello colocamos tetrodos en la corteza prefrontal media (mPFC) de ratones anestesiados controles y KO, juveniles y adultos. Encontramos un incremento significativo en la frecuencia de disparo espontánea y una sincronización alterada con ritmos locales y distales en las neuronas de ratones KO juveniles y adultos. Dado que los ratones KO juveniles carecen del NMDAR pero no muestran el fenotipo compatible con esquizofrenia, los cambios mencionados anteriormente no pueden explicar las anormalidades comportamentales de los adultos. El podado sináptico normal de las aferencias locales y distales de la mPFC ocurre durante la adolescencia. Analizamos la conectividad funcional de la vía hipocampo ventral-corteza prefrontal media (vHP-mPFC) antes y después de la adolescencia. Los ratones adultos KO presentan una amplitud disminuida de la respuesta evocada en la mPFC. También medimos el estado de plasticidad del circuito y encontramos que los adultos KO y no los juveniles son más susceptibles de sufrir depotenciación a largo plazo (LTD). Proponemos que la ablación temprana del NMDAR en interneuronas lleva a un circuito cortical sobreexcitado e incordiando que propicia la depotenciación durante la adolescencia. Esto resulta en una conectividad funcional disminuida en adultos y podría subyacer el fenotipo compatible con esquizofrenia.
The glutamatergic hypofunction theory postulates that a dysfunction in NMDA receptors (NMDAR) in cortical interneurons is central in the pathophysiology of schizophrenia. In our previous work, restricted ablation of NMDAR in corticolimbic parvalbumin interneurons (KO) during early postnatal development resulted in schizophrenia-like phenotypes in adulthood. To elucidate the underlying pathophysiology, we analyzed the impact of the mutation and the development over different physiological processes in a cortical area involved in schizophrenia. To achieve that, we placed tetrodes in the medial prefrontal cortex (mPFC) in anesthetized control and mutant, juvenile and adult mice. We found a significant increase in spontaneous firing rate and altered entrainment to cortical local and distant rhythms in mutant juvenile and adult mice neurons. Since juvenile mutant mice lack NMDAR but show no schizophrenia-like phenotype, the above mentioned changes could not explain the behavioral abnormalities of adults. Normal synaptic pruning of local and distant inputs to mPFC occurs during adolescence. We analyzed functional connectivity of the ventral hippocampus- medial prefrontal cortex (vHPmPFC) pathway before and after adolescence. Mutant adult mice present diminished amplitude of the evoked response in mPFC. We also measured the status of circuit plasticity and found that adult but not juvenile mutant mice are more susceptible to undergo long term depression (LTD). We propose that early ablation of NMDAR in interneurons leads to an overexcited/uncoordinated cortical circuit that propitiates LTD during adolescence. This results in a decreased functional connectivity in adults that may underlie the schizophrenia-like phenotype.
Fil: Alvarez, Rodrigo Javier. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.