Modalidades terapéuticas para el tratamiento de adenocarcinomas mamarios

• Autores: Moreno Ayala, Mariela Alejandra
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Candolfi, Marianela
• Materia: VACUNAS ANTITUMORALES; CELULAS DENDRITICAS; RECEPTORES TOLL-LIKE; CELULAS T REGULATORIAS; ANTITUMORAL VACCINES; DENDRITIC CELLS; TOLL-LIKE RECEPTORS; T REGULATORY CELLS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El objetivo de este trabajo fue desarrollar estrategias terapéuticas para el tratamiento del carcinoma mamario. Primero evaluamos el efecto de la estimulación simultánea de receptores tipo toll (TLR) 7/8 y 9 sobre la activación y eficacia de vacunas antitumorales de células de dendríticas (CDs). La vacunación con CDs activadas con un agonista de TLR9 (CpG) tuvo efecto antitumoral y antimetastático, generando memoria inmunológica en ratones con carcinomas mamarios. Sin embargo, la adición concomitante de un agonista de TLR7/8 (R848) inhibió la eficacia antitumoral de las vacunas. Experimentos in vitro sugieren que la estimulación simultánea de estos receptores no permite la activación completa de NF-kB, redundando en una maduración deficiente de las CDs. Por otra parte, las Tregs también han sido involucradas en el escaso efecto antitumoral de la inmunoterapia. Por ello, evaluamos el efecto de la inactivación funcional de las Tregs mediante el bloqueo del factor de transcripción Foxp3. La administración de P60, un péptido que inhibe Foxp3, bloqueó la expansión de Tregs inducida por la vacunación con CDs. Considerando que observamos expresión de Foxp3 en células de carcinoma mamario murino y humano, evaluamos el efecto directo de P60 sobre estas células y observamos que inhibió su proliferación y viabilidad in vitro e in vivo. Nuestros resultados sugieren que el bloqueo de Foxp3 podría tener un beneficio dual sobre la eficacia de las vacunas, tanto por la inhibición de Tregs como ejerciendo una acción directa sobre la célula tumoral.
The aim of this work was to develop therapeutic strategies for the treatment of mammary adenocarcinoma. First, we evaluated the effect of simultaneous stimulation of Toll-like receptors (TLR) 7/8 and 9 on the activation and efficacy of anti-tumor dendritic cell (DC) vaccines. Vaccination with TLR9 agonist-activated DCs (CpG) exerted an antitumor and antimetastatic effect and generated immunological memory in mice with breast cancer. However, the concomitant addition of a TLR7/8 agonist (R848) inhibited the anti-tumor efficacy of CpG-DC vaccines. In vitro experiments suggested that simultaneous stimulation of these receptors prevents the complete activation of NF-kB, resulting in a deficient maturation of DCs. On the other hand, Tregs have been involved in the poor antitumour efficacy of immunotherapeutic strategies. Thus, we evaluated the effect of Treg functional inactivation by blocking the transcription factor Foxp3. The administration of P60, a peptide that inhibits Foxp3 function, blocked the expansion of Tregs induced by DC accination in tumor-bearing mice. Considering that we also observed Foxp3 expression in murine and human tumor cells, we evaluated the direct effect of P60 on these cells. We found that P60 inhibited proliferation and viability of tumor cells in vitro and in animal models. Our results suggest that Foxp3 blockade could have a dual benefit on the efficacy of antitumor vaccination strategies, both by inhibition of Treg expansion and function, and through a direct inhibitory effect on tumor cell survival.
Fil: Moreno Ayala, Mariela Alejandra. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.