Alteraciones periféricas y centrales en la respuesta inflamatoria en un modelo de autismo en ratón

• Autores: Lucchina, Luciana
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Depino, Amaicha Mara
• Materia: ACIDO VALPROICO; AUTISMO; CEREBELO; COMPORTAMIENTO; MODELO ANIMAL; NEUROINFLAMACION; ANIMAL MODEL; AUTISM; BEHAVIOR; CEREBELLUM; VALPROIC ACID; NEUROINFLAMMATION
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que se encuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez másevidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en elsistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signosde neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidades inmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega larespuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestaciónde comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamosratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600), los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sidopropuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sóloconfirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas deratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que losanimales expuestos a VPA muestran niveles aumentados decomportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a unestímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo comoen el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbadaal ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacáridointraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos decorticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión decitoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos deneuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en elcerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamaciónobservada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y ladisminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en ellobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas,observamos una disminución en la interacción social, acompañada de unamarcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, unaneuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una regiónespecífica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como unaherramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollode los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos queestos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulacionesinflamatorias observadas en individuos con ASD.
Autism is a severe neurodevelopmental disorder, characterized byimpairment in social interactions, communication deficits and restrictedrepetitive and stereotyped interests and behaviors. There are clinical andexperimental evidences linking alterations in the immune system and thepathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Autistic individuals showsigns of neuroinflammation, altered inflammatory responses and immuneabnormalities. The main aim of this thesis was to study the role of theinflammatory/glial response of the central nervous system on themanifestation of autism-related behaviors. To this aim, we used miceprenatally exposed to 600 mg/kg valproic acid (VPA600), which showreduced social interaction in adulthood and have been proposed as a mousemodel of autism. In this work, we not only confirmed the phenotype in a F1obtained from two inbred mouse strains, but we also extended thebehavioral analysis describing that animals prenatally exposed to VPA alsoshow increased anxiety-related behaviors. In these animals we evaluated the peripheral and central response toan inflammatory stimulus, along with the basal activation state of the glia. We found evidence of chronic glial activation in the hippocampus and thecerebellum of VPA600 animals, accompanied by an exacerbated responsewhen they were challenged with a peripheral inflammatory stimulus (intraperitoneal lipopolysaccharides, LPS): VPA600 animals secrete morecorticosterone to the blood and show increased levels of expression ofproinflammatory cytokines in the spleen than control mice. Moreover, aftera LPS challenge, VPA600 mice also show signs of increasedneuroinflammation compared with control mice: they have more microglialcells in the hippocampus, and they show higher levels of proinflammatorycytokines in the cerebellum. To assess the possible causal relationship between theneuroinflammation observed in the adult brain of VPA-exposed animals andthe deficit in social interaction, we injected LPS directly into the lobule VIVIIof the cerebellum. 24 hours after injection, we analyzed the behaviorand we observed a decrease in social interaction, accompanied by anevident neuroinflammation These results demonstrate, on the one hand, a basalneuroinflammation and altered inflammatory response in the VPA model ofautism and, on the other hand, they suggest that inflammation in a specificregion of the cerebellum can modulate the levels of social interaction. Taking both into account, we propose this model as a useful tool to evaluatethe contribution of inflammation to the development of autism-relatedbehaviors. We believe that these studies will help elucidate the role of theinflammatory alterations observed in individuals with ASD.
Fil: Lucchina, Luciana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.