Alteraciones sexo-específicas en sociabilidad y neuroinflamación en un modelo en ratón de autismo

• Autores: Kazlauskas, Nadia
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Depino, Amaicha Mara
• Materia: AUTISMO; NEUROINFLAMACION; ACIDO VALPROICO; MODELO ANIMAL; SOCIABILIDAD; ACETILACION DE HISTONAS; AUTISM; NEUROINFLAMMATION; VALPROIC ACID; ANIMAL MODEL; SOCIABILITY; HISTONE ACETYLATION
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El autismo es un desorden del desarrollo neural caracterizado porimpedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y lapresencia de comportamientos estereotipados o repetitivos. Estos síntomastípicamente aparecen durante los primeros años de vida, y pueden afectar hasta a 1en 38 niños, con una incidencia entre tres y cuatro veces mayor en varones que enmujeres. Actualmente no se conoce una única causa del desorden, sino que seproponen múltiples agentes etiológicos. Estudios postmortem realizados en humanoshan establecido un nexo entre autismo y neuroinflamación. El objetivo general de esta tesis fue dilucidar el rol de la respuesta inflamatoriadel sistema nervioso central, particularmente la activación glial, en el desarrollo delautismo. Para ello utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratón. Encontramos que la exposición al VPA produce una disminución en lasociabilidad de los ratones macho adultos, pero no así de los ratones hembra. Además, las hembras VPA presentan micro y astrogliosis en el cerebelo, y unarespuesta inflamatoria periférica exacerbada ante la administración de un estímuloinflamatorio. Sin embargo, dichas alteraciones no se encuentran presentes en losmachos. Dado que los síntomas del autismo aparecen de manera temprana durante lainfancia, caracterizamos el estado inflamatorio periférico y central en el períodopostnatal y evidenciamos signos de alteraciones gliales tempranas en cerebelo ehipocampo entre el día postnatal (P) 21 y P35. Con el fin de evaluar el efecto directode la inflamación postnatal en los niveles de sociabilidad de los animales,administramos un estímulo inflamatorio a lo largo de dicho período crítico. Observamos que la inflamación postnatal afecta diferencialmente la interacción socialen los ratones VPA, dependiendo del sexo de los mismos. Mientras las hembras venreducidos sus niveles de sociabilidad, los machos restauran sus niveles normales. Al estudiar los mecanismos moleculares mediante los cuales se encuentraactuando el VPA, encontramos una disminución en los niveles de acetilación dehistonas en el cerebelo de animales P14. Dado que este fenómeno precede al períodopostnatal crítico, sugerimos que las alteraciones neuroinflamatorias observadas en elmodelo podrían estar siendo guiadas por un mecanismo epigenético. Los resultados aquí presentados evidencian efectos sexo-específicos del VPAsobre la sociabilidad y el estado inflamatorio de los animales, tanto central comoperiférico. Además, se demuestran efectos diferenciales de la inflamación postnatalsobre los comportamientos sociales de machos y hembras. Dado que la mayor partede la investigación en modelos animales de autismo ha sido desarrollada en animalesmacho, consideramos que este trabajo puede ayudar en la comprensión de lossíntomas particulares observados en las niñas autistas, y adicionalmente aportarevidencias sobre posibles mecanismos de resiliencia dentro de la población femenina.
Autism is a neurodevelopmental disorder characterized by impediments insocial interaction, reduced communicative skills and the presence of stereotyped orrepetitive behaviors. These symptoms typically appear during the first years ofchildhood, and can affect 1 in 38 children. Remarkably, incidence is three to four timeshigher in boys than in girls. Although many factors have been implicated in thisdisorder, the exact underlying causes are still unclear. Postmortem studies performedin humans have established a link between autism and neuroinflammation. The general aim of this thesis was to elucidate the role of the central nervoussystem inflammatory response, glial activation in particular, in autism development. Todo this, we used the Valproic Acid (VPA) prenatal administration mouse model. Wefound that VPA exposure produces decreased sociability in adult male mice, but not infemales. Besides, we have found that adult female mice show increased micro andastroglial cell density in the cerebellum, and an exacerbated peripheral inflammatoryresponse upon the administration of an inflammatory stimulus. However, thesealterations are not present in male mice. Given that autism symptoms appear early in childhood, we characterized theperipheral and neuroinflammatory state along the postnatal period and found earlysigns of glial activation in the cerebellum and hippocampus between postnatal day (P) 21 and P35. To further explore the direct effect of postnatal inflammation on sociability,we administered an inflammatory stimulus during this critical period. We found thateliciting postnatal inflammation produces distinct behavioral outcomes depending onsex. While female mice show reduced sociability, male mice restore their normal sociallevels. When studying the molecular mechanisms behind VPA effects, we found adecrease in histone acetylation levels in the cerebellum of P14 animals. Given that thisphenomenon precedes the postnatal critical period, we suggest that theneuroinflammatory alterations present in our model could be guided by an epigeneticmechanism. The results presented here evidentiate VPA sex-specific effects on micesociability and on the peripheral and neuroinflammatory state. Additionally, we haveproven differential effects of postnatal inflammation on social behavior in male andfemale VPA mice. Given that most of the research on animal models of autism hasbeen conducted in male subjects, we consider that this work could help understand theparticular symptoms observed in autistic girls, and also contribute with evidences ofpossible resiliency mechanisms in the female population.
Fil: Kazlauskas, Nadia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.