Participación de los andrógenos en la formación de las vías dopaminérgicas mesocórtico-límbicas en un modelo de estrés prenatal

• Autores: Pallarés, María Eugenia
• Año de publicación: 2013
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Antonelli, Marta Cristina
• Materia: ESTRES PRENATAL; EJE HIPOFISO-TESTICULAR; SISTEMA DOPAMINERGICO MESOCORTICO-LIMBICO; ESTEROIDES SEXUALES; FLUTAMIDA; RATAS WISTAR; PRENATAL STRESS; PITUITARY-TESTICULAR AXIS; MESOCORTICO-LIMBIC DOPAMINERGIC SYSTEM; SEXUAL STEROIDS; FLUTAMIDE; WISTAR RATS
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Existen numerosas evidencias en la literatura que demuestran que la exposición a situaciones de estrés durante el período de la gestación produce alteraciones a largo plazo en los niveles de hormonas sexuales y en el desarrollo del sistema dopaminérgico de la descendencia. En nuestro laboratorio, empleando un modelo en la rata, observamos que dichas alteraciones en el sistema dopaminérgico variaban según si estas se evaluaban antes o después de la adolescencia. Por otra parte, en el ser humano se ha demostrado ampliamente que varias psicopatologías tales como la esquizofrenia, adicciones a sustancias de abuso y depresión se desencadenan durante o hacia el final de la adolescencia. Definida como el período de transición entre la niñez y la vida adulta, la adolescencia es una etapa dónde las hormonas gonadales ejercen sus efectos sobre los tejidos periféricos induciendo la aparición de los caracteres sexuales secundarios, pero también actúan centralmente influyendo sobre el remodelado y desarrollo final del cerebro. Teniendo en cuenta estos antecedentes hipotetizamos que el estrés prenatal estaría interfiriendo con el desarrollo del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal, a la vez que modificaría la maduración del sistema dopaminérgico mesocórtico límbico deviniéndolo vulnerable a los cambios hormonales que ocurren durante la adolescencia. En este contexto, el objetivo general en el que se encuadra este trabajo de tesis consiste en avanzar sobre el conocimiento del rol de las hormonas gonadales masculinas sobre las alteraciones de la neurotransmisión dopaminérgica en la cría estresada prenatalmente. En una aproximación hacia la evaluación de este objetivo se caracterizó el efecto del estrés prenatal sobre el eje reproductor masculino y sobre ciertos aspectos del sistema dopaminérgico, para por último intentar simular el efecto del estrés prenatal administrando prenatalmente a un antagonista del receptor de andrógenos: la flutamida. Mediante el empleo de un modelo de estrés prenatal por inmovilización de la madre durante la última semana de gestación en ratas Wistar, se evaluó la reactividad del sistema de estrés de las crías macho, al mismo tiempo que se estudiaron los efectos del estrés prenatal sobre diversos aspectos morfológicos, bioquímicos y moleculares del eje reproductor. En el mismo modelo, en crías macho prepuberales y adultas, se examinó la expresión de los receptores dopaminérgicos del tipo D2, de andrógenos y de estrógenos en diversas áreas cerebrales pertenecientes al sistema dopaminérgico mesocórtico-límbico y se estudiaron las arborizaciones dendríticas en las mismas áreas. Finalmente, mediante la administración de la flutamida durante la última semana de gestación, se estudió si la disminución perinatal en los niveles de andrógenos circulantes podría influir sobre el desarrollo del sistema dopaminérgico. Los resultados obtenidos mostraron que el estrés prenatal indujo modificaciones a largo plazo en los niveles de las hormonas pertenecientes aleje reproductor masculino. A su vez, el estrés prenatal modificó parámetros dela morfología sexual externa y de la histomofometría gonadal de la descendencia. Por su parte, los efectos del estrés gestacional sobre los receptores dopaminérgicos del tipo D2 y a hormonas sexuales presentes en el cerebro, mostraron variaciones conforme al área en la cual se estaba realizando la observación y a la edad de las crías, mientras que la reducción en las arborizaciones dendríticas inducida por el estrés prenatal se registró en todas las áreas evaluadas y en ambas edades. Por último, demostramos que la administración prenatal de flutamida afecta la morfología sexual interna y externa de la descendencia, al mismo tiempo que induce alteraciones en parámetros morfológicos del sistema dopaminérgico mesocórtico-límbico. De esta manera, la manipulación prenatal de andrógenos mostró consecuencias similares a las observadas en individuos que habían recibido estrés prenatal, sugiriendo que uno de los mecanismos por los cuales el estrés gestacional podría interferir sobre el desarrollo del cerebro es mediante la alteración del rol organizacional de los andrógenos y la modulación del rol activacional de los mismos.
Several studies have demonstrated that stress exposure during pregnancy impairs the dopaminergic system in the offspring. Employing a rat prenatal stress paradigm we have observed that several alterations of the dopaminergic pathway vary if evaluated before or after puberty. It is well known that numerouspsy chopathologies (i.e. schizophrenia, substance abuse disorder anddepression) develop during, or after, the adolescence period. Adolescence isdefined as a transient and dynamic phase of development, when gonadalhormones act not only on peripheral tissues to cause the appearance ofsecondary sex characteristics, but they also act centrally to influence both theremodeling of the adolescent brain and behavioral maturation. Taking this background into account, we hypothesized that prenatal stressmight be impairing the hypothalamic-pituitary-testicular axis development, while affecting the mesocortico-limbic dopaminergic system by becoming vulnerableto the hormonal changes that take place during the adolescence. In this context,the general aim or this research was to study the role of sexual hormones onthe dopaminergic neurotransmission of prenatally stressed male offspring. Ourfirst approach was to characterize the prenatal stress effects on thereproductive axis development and on the mesocortico-limbic dopaminergicpathway to finally simulate prenatal stress effects by prenatally administeringthe androgen receptor antagonist flutamide. Employing a prenatal stress paradigm that consisted on immobilization of thepregnant dam during the last week of gestation, we characterized the stresssystem of the gestant mother and of the male offspring, and the effects of earlyprogramming on morphological, biochemical and molecular parameters of themale reproductive axis. In the same model, we evaluated the androgen,oestrogen and D2-dopamine receptors expression, as well as the dendritearborization status on several brain areas of the mesocortico-limbicdopaminergic pathway of prenatally stressed male offspring at prepubertal andadult stages. Finally, we administered flutamide during the last week of gestation in order to evaluate if decreased androgen levels might affect thedopaminergic system development. Our results show that repeated exposure to maternal restraint stress markedlymodulates the development of the offspring reproductive axis by inducing longtermchanges in sexual maturation, hormone secretion patterns, testicular histology, and testicular biochemistry. Moreover, prenatal stress inducesimpairment on the D2- dopamine receptors and sexual hormone receptorsdepending on the area, and the age of the offspring. Finally, prenataladministration of flutamide affected sexual morphology of the descendants, aswell as the mesocortico-limbic dopaminergic dendrite morphology that resemblethose described for prenatally stressed animals. In summary, prenatal androgenmanipulations induce similar consequences as prenatal stress suggesting thatone of the possible mechanisms of action is by affecting the organizational roleof androgens and differentially modulating their activational role on brain development.
Fil: Pallarés, María Eugenia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.