Trastornos cognitivos asociados a alteraciones metabólicas inducidos por una dieta de alta energía. Influencia de la exposición a estrés crónico moderado y del tratamiento farmacol...

• Autores: Prochnik, Andrés
• Año de publicación: 2021
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Genaro, Ana María; Wald, Miriam Ruth
• Materia: OBESIDAD; ESTRES; CONDUCTA; METABOLISMO; FLUOXENTINA; METFORMINA; OBESITY; STRESS; BEHAVIOR; METABOLISM; FLUOXETINE; METFORMIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La obesidad es una patología que tiene asociados trastornos metabólicos como el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Además, estudios clínicos la han señalado como un factor de riesgo para el desarrollo de demencias, entre ellas el mal de Alzheimer. Por otro lado, está documentado que el estrés crónico puede inducir trastornos conductuales y de memoria y desarrollar alteraciones metabólicas. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de una dieta hipercalórica sobre la conducta, el metabolismo y mediadores neuroinmunes (neurotrofinas y citoquinas). Además, evaluar si el estrés crónico tiene influencia en el desarrollo de estas alteraciones y si existen diferencias entre sexos. Asimismo, estudiar el efecto del tratamiento con fluoxetina (FLX) - fármaco utilizado para tratar síntomas asociados al estrés- y el tratamiento con metformina (MET), un antihiperglucemiante utilizado a nivel mundial para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Para tal fin, se utilizaron ratones C57Bl/6J. Éstos fueron distribuidos aleatoriamente en dos dietas: una dieta comercial estándar y una dieta hipercalórica de alta energía (DAE). Después de 8 semanas de dieta, los animales fueron subdivididos en dos grupos: unos fueron expuestos a estrés crónico moderado (CMS) y los otros dejados en condiciones normales. Todos los tratamientos se extendieron hasta las 28 semanas de dieta. En estos animales se estudió el metabolismo glucídico y lipídico, se realizaron estudios conductuales y se estudiaron los mediadores neuroinmunes a nivel central y periférico. En los machos la DAE produjo un incremento de peso acompañado de una desregulación del metabolismo glucídico y lipídico. Adicionalmente, se observó una menor capacidad de memoria de trabajo y espacial, asociado a una disminución en la expresión de BDNF tanto a nivel central como periférico. La suma de DAE y CMS produjo una normalización del peso, sin embargo, agravó los efectos de la DAE tanto a nivel metabólico como conductual y cognitivo. En las hembras la DAE incrementó el peso de los animales. Mientras que, a nivel metabólico, no se observaron cambios en la glucemia, pero si una mayor insulinemia. Conductualmente, la dieta produjo un peor desempeño en memoria espacial. La suma de DAE y CMS disminuyó el peso, pero a nivel metabólico llevó al desarrollo de intolerancia a la glucosa y colesterolemia incrementada. A nivel conductual, el CMS no produjo alteraciones mayores a las observadas con la DAE sola. Cuando se evaluaron los mismos parámetros a las 18 semanas de dieta, se observó que los machos desarrollaron alteraciones metabólicas y cognitivas mientras que las hembras no. También se encontró que, previo al inicio del CMS, la DAE indujo en los machos una disminución de la memoria de trabajo sin observarse cambios metabólicos. Debido al mayor impacto que tuvieron la DAE y el CMS sobre los parámetros estudiados en los animales machos, se decidió enfocar el estudio de los tratamientos farmacológicos únicamente sobre los animales de este sexo. El tratamiento con fluoxetina no corrigió las alteraciones inducidas por el CMS sobre el metabolismo de la glucosa y no protegió de los efectos de la DAE. En animales con DAE+CMS la FLX evitó las alteraciones en el metabolismo glucídico y sobre la función cognitiva. Adicionalmente, la droga tuvo un efecto positivo en el perfil lipídico en todos los grupos. Por otro lado, el tratamiento con metformina corrigió parcialmente las alteraciones metabólicas inducidas por DAE y DAE+CMS. A nivel conductual, en cambio, evitó los efectos de la DAE sobre la memoria de trabajo y mejoró considerablemente la memoria espacial. Sin embargo, estos efectos no se observaron en la memoria de largo plazo. En base a estos resultados podemos concluir que los ratones machos son más susceptibles a desarrollar trastornos cognitivos y alteraciones metabólicas al ser expuestos a una dieta hipercalórica y/o al estrés, siendo mayores estas alteraciones al combinar ambos factores. El tratamiento del estrés y de la hiperglucemia, podrían ser beneficiosos para evitar o revertir la evolución hacia una patología de mayor gravedad. Estudios combinando ambas drogas en conjunto, así como también eliminando la dieta hipercalórica son necesarios para acercarnos a un abordaje terapéutico racional para el tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades.
Obesity is a pathology associated with metabolic dysfunctions such as the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Furthermore, clinical research shows it as a risk factor for developing dementias, including Alzheimer’s disease. On the other hand, it’s documented that chronic stress can induce cognitive impairment, memory deficit and metabolic alterations. This work’s objective was to study the effect of a hypercaloric diet on behavior, metabolism and neuroimmune mediators (neurotrophins and cytoquines). Additionally, we evaluated if chronic stress has influence on the development of these alterations and if it was sex-dependent. Likewise, we analyzed the effects of the treatment with fluoxetine (FLX) – a drug used to treat stress-associated symptoms – and metformin (MET), an antihyperglucemic used worldwide to treat type 2 diabetes. For this purpose, C57Bl/6J were used. These were randomly assigned to two diets: a standard diet and a hypercaloric high-fat diet (HFD). After 8 weeks of diet, the animals were subdivided again: some were exposed to chronic mild stress (CMS) while the rest was left under normal conditions. All treatments last until the 28th week of diet. In these subjects was studied the glycidic and lipidic metabolism, cognitive and behavior tests were performed and neuroimmune mediators were measured both at central and peripheral level. On males the HFD induced weight gain accompanied by both glycidic and lipidic metabolic deregulation. Moreover, both spatial and working memory presented deficits, associated with a reduced BDNF expression at central and peripheral level. The sum of HFD and CMS resulted in normal body weight, however, HFD effects on metabolism, behavior and cognition worsen. On females, HFD caused higher body weight. Concerning metabolism, no changes were reported referring glycemia, but plasmatic insulin was increased. At cognitive level, the HFD caused reduced spatial memory performance. When combined, HFD and CMS reduced body weight, but metabolically there was glucose intolerance and increased cholesterolemia. On a cognitive level, the CMS didn’t worsen the effects seen with HFD alone. When these parameters were evaluated at the 18th week of diet, it was evidenced that males develop the metabolic and cognitive dysfunctions by this time, while females didn’t. It was also found that HFD induced working memory alterations prior to the metabolic deregulation. Due to the higher impact that both HFD and CMS had over the studied parameters in male mice, we decided to focus the pharmacological treatment only on animals of this sex. Fluoxetine treatment did not correct the CMS-induced alterations on glycidic metabolism neither protected against HFD’s effects. In animals under HFD+CMS, the drug normalized the glycemic response and cognitive function. Additionally, FLX had a positive effect on lipidic profile. On the other hand, metformin normalized partially the metabolic alterations induced by HFD and HFD+CMS. On the other hand, at a cognitive level, MET prevented HFD’s effect on working and spatial memory, improving considerably the latter. However, these effects weren’t observed on long term memory. Based on these results, we conclude that male mice are more susceptible to develop cognitive dysfunction and metabolic alterations when exposed to a HFD and/or stress, with worse symptoms when these are combined. Treating stress and hyperglycemia could be beneficial in order to treat these alterations. Further research, involving a combination of both FLX and MET while also analyzing the impact of reversing HFD back to a standard diet, is necessary for approaching a rational therapeutically approach in the treatment of obesity and its comorbidities.
Fil: Prochnik, Andrés. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.