Trastornos cognitivos asociados a alteraciones metabólicas inducidos por una dieta de alta energía. Influencia de la exposición a estrés crónico moderado y del tratamiento farmacológico con metformina y/o fluoxetina - Prochnik, Andrés (2021)
La obesidad es una patología que tiene asociados trastornos metabólicos como el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2. Además, estudios clínicos la han señalado como un factor de riesgo para el desarrollo de demencias, entre ellas el mal de Alzheimer. Por otro lado, está documentado que el estrés crónico puede inducir trastornos conductuales y de memoria y desarrollar alteraciones metabólicas. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de una dieta hipercalórica sobre la conducta, el metabolismo y mediadores neuroinmunes (neurotrofinas y citoquinas). Además, evaluar si el estrés crónico tiene influencia en el desarrollo de estas alteraciones y si existen diferencias entre sexos. Asimismo, estudiar el efecto del tratamiento con fluoxetina (FLX) - fármaco utilizado para tratar síntomas asociados al estrés- y el tratamiento con metformina (MET), un antihiperglucemiante utilizado a nivel mundial para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Para tal fin, se utilizaron ratones C57Bl/6J. Éstos fueron distribuidos aleatoriamente en dos dietas: una dieta comercial estándar y una dieta hipercalórica de alta energía (DAE). Después de 8 semanas de dieta, los animales fueron subdivididos en dos grupos: unos fueron expuestos a estrés crónico moderado (CMS) y los otros dejados en condiciones normales. Todos los tratamientos se extendieron hasta las 28 semanas de dieta. En estos animales se estudió el metabolismo glucídico y lipídico, se realizaron estudios conductuales y se estudiaron los mediadores neuroinmunes a nivel central y periférico. En los machos la DAE produjo un incremento de peso acompañado de una desregulación del metabolismo glucídico y lipídico. Adicionalmente, se observó una menor capacidad de memoria de trabajo y espacial, asociado a una disminución en la expresión de BDNF tanto a nivel central como periférico. La suma de DAE y CMS produjo una normalización del peso, sin embargo, agravó los efectos de la DAE tanto a nivel metabólico como conductual y cognitivo. En las hembras la DAE incrementó el peso de los animales. Mientras que, a nivel metabólico, no se observaron cambios en la glucemia, pero si una mayor insulinemia. Conductualmente, la dieta produjo un peor desempeño en memoria espacial. La suma de DAE y CMS disminuyó el peso, pero a nivel metabólico llevó al desarrollo de intolerancia a la glucosa y colesterolemia incrementada. A nivel conductual, el CMS no produjo alteraciones mayores a las observadas con la DAE sola. Cuando se evaluaron los mismos parámetros a las 18 semanas de dieta, se observó que los machos desarrollaron alteraciones metabólicas y cognitivas mientras que las hembras no. También se encontró que, previo al inicio del CMS, la DAE indujo en los machos una disminución de la memoria de trabajo sin observarse cambios metabólicos. Debido al mayor impacto que tuvieron la DAE y el CMS sobre los parámetros estudiados en los animales machos, se decidió enfocar el estudio de los tratamientos farmacológicos únicamente sobre los animales de este sexo. El tratamiento con fluoxetina no corrigió las alteraciones inducidas por el CMS sobre el metabolismo de la glucosa y no protegió de los efectos de la DAE. En animales con DAE+CMS la FLX evitó las alteraciones en el metabolismo glucídico y sobre la función cognitiva. Adicionalmente, la droga tuvo un efecto positivo en el perfil lipídico en todos los grupos. Por otro lado, el tratamiento con metformina corrigió parcialmente las alteraciones metabólicas inducidas por DAE y DAE+CMS. A nivel conductual, en cambio, evitó los efectos de la DAE sobre la memoria de trabajo y mejoró considerablemente la memoria espacial. Sin embargo, estos efectos no se observaron en la memoria de largo plazo. En base a estos resultados podemos concluir que los ratones machos son más susceptibles a desarrollar trastornos cognitivos y alteraciones metabólicas al ser expuestos a una dieta hipercalórica y/o al estrés, siendo mayores estas alteraciones al combinar ambos factores. El tratamiento del estrés y de la hiperglucemia, podrían ser beneficiosos para evitar o revertir la evolución hacia una patología de mayor gravedad. Estudios combinando ambas drogas en conjunto, así como también eliminando la dieta hipercalórica son necesarios para acercarnos a un abordaje terapéutico racional para el tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades.