Estudio de las bases neurobiológicas del comportamiento socioafectivo normal y patológico en roedores

• Autores: Uehara, Juan Martín
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bello Gay, Estefanía Pilar; Belforte, Juan Emilio
• Materia: COMPORTAMIENTO SOCIOAFECTIVO; DOPAMINA; AREA TEGMENTAL VENTRAL; QUIMIOGENETICA; RECEPTOR NMDA; MUTANTE GRIN1 KO; INTERNEURONAS; ESQUIZOFRENIA; SOCIO-AFFECTIVE BEHAVIOR; DOPAMINE; VENTRAL TEGMENTAL AREA; CHEMOGENETICS; NMDA RECEPTOR; GRIN1 KO MUTANT; INTERNEURONS; SCHIZOPHRENIA
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El comportamiento socioafectivo es el conjunto de respuestas conductuales desencadenadas por el estado emocional o afectivo de un congénere durante una interacción social. Esta capacidad es fundamental en la ejecución de funciones adaptativas clave para la supervivencia en mamíferos, como la defensa del territorio, la agresión, el cuidado parental y la organización social jerárquica. Pese a su relevancia, sus bases neurobiológicas no han sido exploradas en profundidad. El sistema dopaminérgico central ha sido implicado en la regulación de diversos comportamientos sociales en roedores. Sin embargo, aún se desconoce si participa en la discriminación de estados afectivos de distinta valencia. En este marco, el área tegmental ventral (VTA) destaca como una región de interés dado su rol en el procesamiento de la valencia de estímulos primarios y condicionados. Por otro lado, numerosos estudios han vinculado a la dopamina en la fisiopatología de la esquizofrenia, un trastorno que cursa con alteraciones en el comportamiento social y, particularmente, en el procesamiento afectivo. Si bien se han desarrollado diversos modelos animales para estudiar la esquizofrenia, los mismos no han explorado alteraciones sociales con relevancia traslacional, como las relativas a la discriminación de estados afectivos y la interacción social durante períodos prolongados. En este contexto, nos propusimos investigar las bases neurobiológicas del comportamiento socioafectivo en condiciones normales y patológicas en ratones. Con el objetivo de evaluar el rol de las neuronas dopaminérgicas de la VTA en distintos aspectos del comportamiento socioafectivo, inhibimos su actividad durante una batería comportamental mediante un abordaje quimiogenético. En un paradigma de discriminación de estados afectivos, los animales fueron expuestos simultáneamente a un congénere en un estado neutral y a otro en un estado de valencia positiva o negativa, inducido experimentalmente por preexposición a una recompensa o episodios de derrota social, respectivamente. Mientras que el grupo control estableció un sesgo de preferencia por el animal en el estado afectivo manipulado, la inhibición quimiogenética de la población neuronal blanco abolió dicha preferencia. En contraste, la manipulación quimiogenética no afectó la discriminación básica de estímulos sociales en una prueba de preferencia y reconocimiento social. Con el fin de evaluar el impacto de una manipulación fisiopatológica relevante para la esquizofrenia sobre el comportamiento socioafectivo, utilizamos ratones mutantes Grin1 KO que carecen de receptores NMDA funcionales en un grupo de interneuronas GABAérgicas corticolímbicas desde una etapa temprana del desarrollo. Nuestro equipo reportó previamente que este modelo murino presenta indicadores preliminares de disfunción social y alteraciones dopaminérgicas espontáneas, secundarias a la manipulación genética. En esta tesis demostramos que, a diferencia de sus controles, los mutantes Grin1 KO fueron incapaces de discriminar a sus congéneres en función de sus estados afectivos, fueran estos inducidos de forma apetitiva o aversiva. Este déficit no se extendió a otras formas de discriminación, como la que se da entre un estímulo social y un objeto inanimado o entre congéneres de distinta novedad. Asimismo, los ratones Grin1 KO exhibieron dificultades funcionales en diferentes contextos sociales, como la formación de jerarquías y la defensa del territorio frente a intrusos. Finalmente, en un nuevo paradigma diseñado para monitorear la interacción entre pares durante períodos prolongados, los mutantes Grin1 KO evidenciaron un fenotipo de retraimiento social, el cual fue revertido mediante un tratamiento subcrónico con el antipsicótico clozapina. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que el sistema dopaminérgico del cerebro medio desempeña un papel en el comportamiento socioafectivo normal y que la hipofunción glutamatérgica constituye un mecanismo fisiopatológico relevante para las socioafectivas presentes en trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia.
Socio-affective behavior is a set of behavioral responses triggered by the emotional or affective state of a conspecific during social interaction. This capacity is fundamental for performing adaptive functions that are crucial for survival in mammals, such as territorial defense, aggression, parental care, and hierarchical social organization. Despite its relevance, its neurobiological bases have not been thoroughly explored. The central dopaminergic system has been implicated in the regulation of various social behaviors in rodents. However, its role in the discrimination of affective states of different valence remains unknown. The ventral tegmental area (VTA) emerges as a region of interest given its role in encoding the valence of both primary and conditioned stimuli. Additionally, dopamine has been extensively linked to the pathophysiology of schizophrenia, a disorder associated with disruptions in social behavior and, particularly, in affective processing. Although several animal models have been used to study this condition, most have not addressed social deficits with translational relevance, such as those related to affective state discrimination and prolonged social interaction. In this context, we investigated the neurobiological bases of socio-affective behavior under both normal and pathological conditions in mice. To assess the role of VTA dopaminergic neurons in different aspects of socio-affective behavior, we chemogenetically inhibited their activity during a behavioral test battery. In an affective state discrimination paradigm, animals were simultaneously presented with one conspecific in a neutral state and another in either a positive or negative affective state, experimentally induced by prior exposure to a reward or social defeat, respectively. While control animals developed a preference bias toward the conspecific in the manipulated affective state, chemogenetic inhibition of the target neuronal population abolished this preference. In contrast, this manipulation did not affect the discrimination of basic social stimuli in a social preference and recognition test. To evaluate the impact of a pathophysiological manipulation relevant to schizophrenia on socio-affective behavior, we used Grin1 KO mutant mice, which lack functional NMDA receptors in a subset of corticolimbic GABAergic interneurons from early development. Our team previously reported that this mouse model exhibits preliminary indicators of social dysfunction and spontaneous dopaminergic alterations secondary to the genetic manipulation. In this thesis, we demonstrate that, unlike their controls, Grin1 KO mutants were unable to discriminate between conspecifics based on their affective states, whether induced appetitively or aversively. This deficit did not extend to other forms of discrimination, such as between a social stimulus and an inanimate object or between conspecifics of different novelty. Additionally, Grin1 KO mice exhibited functional deficits in various social contexts, such as hierarchy formation and territorial defense against intruders. Finally, in a novel paradigm designed to monitor peer interaction over extended periods, Grin1 KO mutants displayed a social withdrawal phenotype, which was reversed by subchronic treatment with the antipsychotic clozapine. Taken together, our findings suggest that the midbrain dopaminergic system plays a role in normal socio-affective behavior and that glutamatergic hypofunction constitutes a relevant pathophysiological mechanism for the socio-affective alterations observed in neuropsychiatric disorders such as schizophrenia.
Fil: Uehara, Juan Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.