Estudio de las bases neurobiológicas del comportamiento socioafectivo normal y patológico en roedores - Uehara, Juan Martín (2025)
El comportamiento socioafectivo es el conjunto de respuestas conductuales desencadenadas por el estado emocional o afectivo de un congénere durante una interacción social. Esta capacidad es fundamental en la ejecución de funciones adaptativas clave para la supervivencia en mamíferos, como la defensa del territorio, la agresión, el cuidado parental y la organización social jerárquica. Pese a su relevancia, sus bases neurobiológicas no han sido exploradas en profundidad. El sistema dopaminérgico central ha sido implicado en la regulación de diversos comportamientos sociales en roedores. Sin embargo, aún se desconoce si participa en la discriminación de estados afectivos de distinta valencia. En este marco, el área tegmental ventral (VTA) destaca como una región de interés dado su rol en el procesamiento de la valencia de estímulos primarios y condicionados. Por otro lado, numerosos estudios han vinculado a la dopamina en la fisiopatología de la esquizofrenia, un trastorno que cursa con alteraciones en el comportamiento social y, particularmente, en el procesamiento afectivo. Si bien se han desarrollado diversos modelos animales para estudiar la esquizofrenia, los mismos no han explorado alteraciones sociales con relevancia traslacional, como las relativas a la discriminación de estados afectivos y la interacción social durante períodos prolongados. En este contexto, nos propusimos investigar las bases neurobiológicas del comportamiento socioafectivo en condiciones normales y patológicas en ratones. Con el objetivo de evaluar el rol de las neuronas dopaminérgicas de la VTA en distintos aspectos del comportamiento socioafectivo, inhibimos su actividad durante una batería comportamental mediante un abordaje quimiogenético. En un paradigma de discriminación de estados afectivos, los animales fueron expuestos simultáneamente a un congénere en un estado neutral y a otro en un estado de valencia positiva o negativa, inducido experimentalmente por preexposición a una recompensa o episodios de derrota social, respectivamente. Mientras que el grupo control estableció un sesgo de preferencia por el animal en el estado afectivo manipulado, la inhibición quimiogenética de la población neuronal blanco abolió dicha preferencia. En contraste, la manipulación quimiogenética no afectó la discriminación básica de estímulos sociales en una prueba de preferencia y reconocimiento social. Con el fin de evaluar el impacto de una manipulación fisiopatológica relevante para la esquizofrenia sobre el comportamiento socioafectivo, utilizamos ratones mutantes Grin1 KO que carecen de receptores NMDA funcionales en un grupo de interneuronas GABAérgicas corticolímbicas desde una etapa temprana del desarrollo. Nuestro equipo reportó previamente que este modelo murino presenta indicadores preliminares de disfunción social y alteraciones dopaminérgicas espontáneas, secundarias a la manipulación genética. En esta tesis demostramos que, a diferencia de sus controles, los mutantes Grin1 KO fueron incapaces de discriminar a sus congéneres en función de sus estados afectivos, fueran estos inducidos de forma apetitiva o aversiva. Este déficit no se extendió a otras formas de discriminación, como la que se da entre un estímulo social y un objeto inanimado o entre congéneres de distinta novedad. Asimismo, los ratones Grin1 KO exhibieron dificultades funcionales en diferentes contextos sociales, como la formación de jerarquías y la defensa del territorio frente a intrusos. Finalmente, en un nuevo paradigma diseñado para monitorear la interacción entre pares durante períodos prolongados, los mutantes Grin1 KO evidenciaron un fenotipo de retraimiento social, el cual fue revertido mediante un tratamiento subcrónico con el antipsicótico clozapina. En conjunto, nuestros hallazgos sugieren que el sistema dopaminérgico del cerebro medio desempeña un papel en el comportamiento socioafectivo normal y que la hipofunción glutamatérgica constituye un mecanismo fisiopatológico relevante para las socioafectivas presentes en trastornos neuropsiquiátricos como la esquizofrenia.