Estudio de los mecanismos de acción y control de BMP-4 en las células hipofisarias normales y tumorales

• Autores: Giacomini, Damiana Paula
• Año de publicación: 2009
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Arzt, Eduardo Simón
• Materia: BMP-4; TGF-SS; ESTROGENOS; ACIDO RETINOICO PROLACTINOMAS; CORTICOTROFINOMAS; HIPOFISIS; BMP-4; TGF-SS; ESTROGENS; RETINOIC ACID PROLACTINOMAS; CORTICOTROPHINOMAS; PITUITARY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La Proteína Morfogénica de Hueso 4 (BMP-4), se sobreexpresa en diferentes modelos de prolactinomas y promueve su desarrollo. BMP-4 induce la expresión de c-myc solo en prolactinomas humanos. A su vez, BMP-4 y los estrógenos actúan a través de un mecanismo de vías de señalización solapado tanto en la proliferación de las células GH3 como en la secreción de PRL. Las proteínas Smad activadas específicamente por TGF-β y BMP-4 interactuan con el Receptor de Estrógenos (ER) de manera estímulo dependiente. Estudiamos el mecanismo del crosstalk transcripcional y observamos que tanto BMP-4 como TGF-β inhiben la actividad transcripcional del ER. Sin embargo, los Estrógenos sólo estimulan la actividad transcripcional de las proteínas específicas de BMP-4. Mediante deleciones seriadas del promotor de PRL observamos que la región respondedora a BMP-4 se localiza entre las -2000/-1500 pares de bases rio arriba del sitio de inicio de la trascripción. Por el contrario, BMP-4 presenta una expresión diferencial en los corticotrofos normales vs los adenomatosos y una acción inhibitoria en la proliferación cellular de los corticotrofinomas. El ácido retinoico induce tanto la transcripción como la expression de BMP-4 y su acción antiproliferativa se encuentra inhibida en células AtT-20 Smad-4dn y Noggin que no responden a BMP-4. A su vez, demostramos una interacción física y directa entre Smad-4 y RXR-alpha. Por lo tanto, las vías de BMP-4 y el ácido retinoico presentan un mecanismo de crosstalk que participa en los efectos antiproliferativos observados en los corticotrofinomas. Todos estos resultados demuestran un rol crucial y opuesto de BMP-4 en la progression de los adenomas hipofisarios, y también las interacciones entre BMP-4 y ácido retinoico/Estrógenos podrían servir como un nuevo y potencial mecanismo blanco para los tratamientos terapéuticos de los tumors hipofisarios.
Bone morphogenetic protein-4 (BMP-4) is overexpressed in different prolactinoma models and induces the development of these adenomas. BMP-4 stimulates the expression of c-myc in human prolactinomas, but not in other human pituitary tumors. BMP-4 and Estrogens act through overlapping intracellular signaling mechanisms on GH3 cell proliferation and PRL secretion. Specific Smad proteins activated by TGF-β and BMP-4 interact with estrogen receptors (ER) in a stimuli dependent manner. We studied the mechanism of their transcriptional crosstalk and observed that both BMP-4 and TGF-β inhibited the transcriptional activity of the ER. Estrogens only presented a stimulatory action on the transcriptional activity of the BMP-4 specific Smads. By serial deletions of the PRL promoter we observed that a region responsive to BMP-4 is located between –2000/-1500 base pairs upstream of the transcriptional start site. On the other hand, BMP-4 presents differential expression in normal and adenomatous corticotropes and inhibitory action on corticotropinoma cell proliferation. Retinoic acid induces both BMP-4 transcription and expression and its antiproliferative action is blocked in Smad-4dn and noggin transfected Att-20 cells that do not respond to BMP-4. Also we showed a direct physical interaction between Smad-4 and RXR-alpha. Therefore, retinoic acid and BMP-4 present a crosstalk mechanism, which participates in the antiproliferative effects on corticotrophinomas. All these results demonstrate crucial and opposite roles of BMP-4 in the progression of pituitary adenomas but also that BMP-4 and retinoic acid/Estrogens interaction might serve as potential new mechanism target for therapeutic approaches for pituitary adenomas.
Fil: Giacomini, Damiana Paula. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.