Caracterización del sistema TGF-ß1 hipofisario : en búsqueda de un blanco terapéutico para prolactinomas resistentes a agonistas dopaminérgicos

• Autores: Recouvreux, María Victoria
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Díaz-Torga, Graciela
• Materia: HIPOFISIS; PROLACTINOMAS; TGF-SS1; DOPAMINA; ESTRADIOL; PROLACTINA; PITUITARY; PROLACTINOMAS; TGF-SS1; DOPAMINE; ESTRADIOL; PROLACTIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los prolactinomas son tumores benignos que en general responden bien al tratamiento con agentes dopaminérgicos. Sin embargo alrededor del 15% de estos tumores son resistentes y aún no existen terapias médicas alternativas. TGF-β1 es un inhibidor de las funciones del lactotropo, y un intermediario de la inhibición que ejerce la dopamina, por lo tanto, resulta un candidato atractivo como blanco terapéutico para prolactinomas resistentes. El objetivo de la presente tesis fue caracterizar el sistema TGF-β1 hipofisario y la regulación de sus componentes, incluyendo los niveles de citoquina total y activa, sus proteínas de latencia (LTBPs) y activadores locales, para evaluar su posible utilidad para el desarrollo de nuevas terapias. Utilizamos dos modelos experimentales de prolactinomas: 1) ratones hembra con mutación nula del receptor dopaminérgico D2 (Drd2-/-); y 2) ratas tratadas crónicamente con estrógenos. Nuestros resultados demuestran que el sistema TGF-β1 se encuentra inhibido en las hipófisis tumorales de ambos modelos. Describimos por primera vez en la literatura una regulación diferencial de los niveles de TGF-β1 activo hipofisario por dopamina y estrógenos que podría explicar en parte las diferencias sexuales en la formación de prolactinomas. Determinamos la expresión de las tres isoformas de LTBPs capaces de unir TGF-β1, y su regulación frente a estímulos con estrógenos y agentes dopaminérgicos. Por último, identificamos a trombospondina 1 (TSP1) y calicreína 1 (KLK1) como posibles activadores de TGF-β1 a nivel local. Asimismo, ensayamos la eficacia de un tratamiento con péptidos análogos de TSP1 (ABT-510 y ABT-898) en el modelo de ratas estrogenizadas. Este tratamiento logró disminuir los niveles de prolactina sérica y el tamaño hipofisario incrementados por los estrógenos. Nuestro estudio contribuye al conocimiento del sistema TGF-β1 hipofisario y su regulación local. Siendo TGF-β1 un inhibidor de la función del lactotropo, proponemos que la restauración de su actividad local podría ser efectiva para frenar el crecimiento de prolactinomas resistentes a los tratamientos clásicos.
Prolactinomas are common benign adenomas that are generally treated with dopaminergic agonists. However, around 15% of these tumors become resistant, and there are still not alternative therapeutical approaches. TGF-β1 is a potent cytokine that inhibits lactotrope function and, that mediates dopamine inhibitory action. Therefore, we postulate TGF-β1 as a candidate for developing new therapies against dopamine - resistant prolactinomas. The aim of this thesis was to characterize the pituitary TGF-β1 system (active and total cytokine levels, latent TGF-β1 binding proteins (LTBPs) and local activators) and its regulation, in order to identify potential therapeutical targets. We used two different experimental models of prolactinoma development: 1) the female dopamine D2 receptor knock-out mice (Drd2-/-) and 2) the estrogen-treated rat. We demonstrated that TGF-β1 system is down-regulated in both prolactinoma models. We described for the first time in the literature a differential regulation of pituitary active TGF-β1 levels by dopamine and estradiol in vivo. These differences may contribute to sexual dimorphism found in prolactinoma development. We found that LTBPs isoforms were differentially expressed in normal vs. tumoral pituitaries in both prolactinoma models, and each isoform was also differentially regulated by dopamine and estradiol. We identified thrombospondin 1 (TSP1) and kallikrein 1 as candidates to mediate pituitary TGF-β1 activation. Finally we explored the efficacy of an in vivo treatment with TSP1 mimetic peptides (ABT-510 and ABT-898) in the rat prolactinoma model. TSP1 analogs treatment caused a significant reduction in prolactin serum levels and pituitary weight induced by estrogen after 2-weeks treatment. Our findings provide novel evidence of TGF-β1 system function and regulation in pituitary tumorogenesis. Since TGF-β1 exerts a negative control on lactotrope cells, we postulate that recovering its local activity could be effective in inhibiting tumor growth of dopamine agonist resistant prolactinomas.
Fil: Recouvreux, María Victoria. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.