Estudio de los mecanismos de acción y control de BMP-4 en las células hipofisarias normales y tumorales - Giacomini, Damiana Paula (2009)
La Proteína Morfogénica de Hueso 4 (BMP-4), se sobreexpresa en diferentes modelos de prolactinomas y promueve su desarrollo. BMP-4 induce la expresión de c-myc solo en prolactinomas humanos. A su vez, BMP-4 y los estrógenos actúan a través de un mecanismo de vías de señalización solapado tanto en la proliferación de las células GH3 como en la secreción de PRL. Las proteínas Smad activadas específicamente por TGF-β y BMP-4 interactuan con el Receptor de Estrógenos (ER) de manera estímulo dependiente. Estudiamos el mecanismo del crosstalk transcripcional y observamos que tanto BMP-4 como TGF-β inhiben la actividad transcripcional del ER. Sin embargo, los Estrógenos sólo estimulan la actividad transcripcional de las proteínas específicas de BMP-4. Mediante deleciones seriadas del promotor de PRL observamos que la región respondedora a BMP-4 se localiza entre las -2000/-1500 pares de bases rio arriba del sitio de inicio de la trascripción. Por el contrario, BMP-4 presenta una expresión diferencial en los corticotrofos normales vs los adenomatosos y una acción inhibitoria en la proliferación cellular de los corticotrofinomas. El ácido retinoico induce tanto la transcripción como la expression de BMP-4 y su acción antiproliferativa se encuentra inhibida en células AtT-20 Smad-4dn y Noggin que no responden a BMP-4. A su vez, demostramos una interacción física y directa entre Smad-4 y RXR-alpha. Por lo tanto, las vías de BMP-4 y el ácido retinoico presentan un mecanismo de crosstalk que participa en los efectos antiproliferativos observados en los corticotrofinomas. Todos estos resultados demuestran un rol crucial y opuesto de BMP-4 en la progression de los adenomas hipofisarios, y también las interacciones entre BMP-4 y ácido retinoico/Estrógenos podrían servir como un nuevo y potencial mecanismo blanco para los tratamientos terapéuticos de los tumors hipofisarios.