Rol de los receptores nucleares activados por proliferadores peroxisomales gamma frente al exceso de andrógenos durante la foliculogénesis temprana

• Autores: Faut, Mónica
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Motta, Alicia Beatriz
• Materia: HIPERANDROGENISMO; FOLICULOGENESIS TEMPRANA; ESTEROIDOGENESIS OVARICA; ESTRES OXIDATIVO; PPAR GAMMA; DHEA; HYPERANDROGENISM; EARLY FOLLICULOGENESIS; OVARIAN STEROIDOGENESIS; OXIDATIVE STRESS; PPAR GAMMA; DHEA
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La reproducción es uno de los procesos fisiológicos con mayor costo energético, tal es asíque los mecanismos fisiológicos que controlan el balance energético se hallan ligados a lafertilidad. Existen múltiples endocrinopatías asociadas a desbalances metabólicos, entre ellas el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP). Esta es una de las patologías más frecuentes en mujeres enedad reproductiva y cuya alteración principal es el hiperandrogenismo. Estas pacientes presentanalteraciones en la foliculogénesis temprana dado que, por mecanismos aun no conocidos, noocurre la selección de folículos dominantes. Con el propósito de dilucidar estos mecanismos, en ellaboratorio se ha generado un modelo murino de hiperandrogenización condehidroepiandrosterona (DHEA) para el estudio del desarrollo folicular temprano. El objetivoprincipal de este trabajo es evaluar si “es el exceso de andrógenos durante la vida peripuberal elque genera alteraciones en la funcionalidad ovárica” y “cuál es el rol de los receptores nuclearesactivados por proliferadores peroxisomales de tipo γ (PPARγ) en esta alteración”. En el presente trabajo encontramos que el estímulo con eCG indujo un aumento en elnúmero de folículos, disminuyendo la atresia folicular de manera controlada, sin alterar losprocesos apoptóticos. Por otro lado, el aumento en los niveles de progesterona sérica (P4), indicala capacidad esteroidogénica de estos ovarios, permitiéndonos estudiar los efectos delhiperandrogenismo sobre las primeras etapas de la foliculogénesis y la regulación de laesteroidogénesis. En ovarios provenientes de animales hiperandrogenizados, encontramos unaumento en la expresión de proteínas fundamentales, como StAR, mientras que otras enzimasreguladoras, como P450scc, se encuentran disminuídas. Esta alteración provocó una disminuciónen la producción de P4, generando un efecto deletéreo en estos folículos. Los PPARγ actuaríancomo factores de transcripción, regulando la expresión de estas enzimas y estimulando laproducción de P4 en las primeras etapas de la foliculogénesis, pero no siendo capaz de hacerlo enun ambiente hiperandrogénico. En estas condiciones, se produce un desbalance oxidativo endonde el GSHt es consumido rápidamente generándose daño a lípidos, lo cual alteraría laestructura de las membranas, provocando que las células no respondan correctamente alambiente que las rodea, y entrando en un estado proapoptótico. De esta manera, el folículo entraen atresia.
Reproduction is one of the physiological processes with higher energy costs, that is so thephysiological mechanisms that control energy balance are linked to fertility. There are multiplemetabolic imbalances associated endocrinopathies, including Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). This is one of the most frecuent pathology in women of childbearing age and whose mainalteration is hyperandrogenism. Women with PCOS have many troubles during earlyfolliculogenesis given that, by unknown mechanisms, the dominant follicles can´t be selected. Totry to elucidate this phenomenon, in the laboratory we have generated a rat model of earlyfollicular development with dehydroepiandrosterone (DHEA). The main objective of this work is toevaluate if "it´s the excess of androgens during peripubertal life that generates alterations inovarian function" and "Which is the role of peroxisome proliferator-activeted receptors γ (PPARγ) inthis condition". In this work, we found that ECG stimulation induces an increase in the number of follicles,decreasing the follicular atresia in a controlled manner, without exacerbating apoptotic processes. In the other hand, an increase in the serum progesterone (P4) indicates the steroidogenic capacityof these follicles, allowing us to study the effects of hyperandrogenism on the early stages offolliculogenesis and the regulation of the steroidogenic pathway. Ovaries from animals treatedwith DHEA, we found an increase in the expression of key proteins such as StAR, while othersregulatory enzymes are diminished, such as P450scc. This alteration causes a decrease of P4,producing a deleterious effect on these follicles. PPARγ act as transcription factor of theseenzymes by stimulating the production of P4 in the early stages of folliculogenesis, but not beingable to do so in a hyperandrogenic environment. In these conditions, GSHt is rapidly consumedwhich increases the damage to lipids, altering the membrane structure and causing the cells donot respond to the surrounding environment, and entering into a proapoptotic state. In thismanner, the follicle is leading to atresia.
Fil: Faut, Mónica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.