Ensayo clínico de fase II de una vacuna antitumoral para pacientes con melanoma cutáneo : resultados clínicos y análisis de la respuesta inmune

• Autores: Pampena, María Betina
• Año de publicación: 2018
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Levy, Estrella
• Materia: INMUNOTERAPIA; MELANOMA CUTANEO; TERAPIA ADYUVANTE; VACUNA ANTITUMORAL; BCG; INMUNIDAD ANTITUMORAL; IMMUNOTHERAPY; CUTANEOUS MELANOMA; ADJUVANT THERAPY; ANTITUMORAL VACCINE; BCG; ANTITUMOR IMMUNITY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

El siguiente trabajo se desarrolló en el contexto del ensayo clínico de Fase II CASVAC-0401 cuyos objetivos principales fueron la evaluación de la eficacia clínica y seguridad del tratamiento con la vacuna de células de melanoma irradiadas CSF-470 y adyuvantes BCG (Bacillus Calmette-Guerin) y GM-CSF (Granulocyte-Macrophage colony-stimulating factor), en comparación con el tratamiento con dosis medias de IFN-α2b, en pacientes con melanoma cutáneo estadio IIB-IIC-III, luego de la cirugía. Con un total de 30 pacientes con un seguimiento promedio de 41 meses y un máximo de 102, aquellos tratados con CSF-470 tuvieron una mayor tasa de sobrevida libre de metástasis a distancia y mejor calidad de vida que pacientes tratados con IFN-α2b. Además, el inmunomonitoreo de muestras de sangre periférica obtenidas a los largo de los 2 años de tratamiento demostró que CSF-470 produjo un aumento de células Natural Killer y estimuló la respuesta inmune adaptativa tanto celular como humoral, contra las células tumorales presentes en la vacuna y contra células tumorales autólogas. Para entender los primeros efectos inmunes de la vacunación en el sitio de inyección, desarrollamos un sistema in vitro simplificado utilizando muestras de sangre de donantes sanos. El reclutamiento de leucocitos, mayoritariamente del sistema inmune innato; la liberación de citoquinas pro-inflamatorias estimuladas por BCG; y una incorporación eficiente de antígenos tumorales por monocitos, fueron los primeros eventos observados luego de la interacción de la vacuna con las células inmunes. Dichos eventos podrían generar un contexto favorable para el procesamiento y presentación antigénica, a pesar de los factores inmunosupresores liberados por las células irradiadas que componen CSF-470. En conclusión, la vacuna CSF-470 y adyuvantes BCG y GM-CSF estimulan la respuesta inmunológica antitumoral, y demostró su eficacia clínica en el tratamiento adyuvante de melanoma cutáneo.
The following work was developed in the context of the Phase II clinical trial CASVAC-0401 where the main objectives were the evaluation of the clinical efficacy and safety of treatment with irradiated CSF-470 melanoma cell vaccine and adjuvants BCG (Bacillus Calmette-Guerin) and GM-CSF (Granulocyte-Macrophage colony-stimulating factor), compared to treatment with medium doses of IFN-α2b, in post-surgery patients with cutaneous melanoma stage IIB-IIC-III. With a total of 30 patients, with an average follow-up of 41 months and a maximum of 102, those treated with CSF-470 had a higher distant metastases free survival rate and better quality of life than patients treated with IFN-α2b. Besides, the immunomonitoring of peripheral blood samples obtained during the 2 year treatment showed that CSF-470 produced an increase in Natural Killer cells and stimulated both cellular and humoral adaptive immune responses against the tumor cells present in the vaccine as well as against autologous tumor cells. In order to understand the earliest immune effects of vaccination occurring at the injection site, we developed a simplified in vitro system using blood samples from healthy donors. The first events observed after the interaction of the vaccine with immune cells were the recruitment of leukocytes, mostly from the innate immune system; the release of pro-inflammatory cytokines stimulated by BCG; and an efficient incorporation of tumor antigens by monocytes. These events could generate a favorable context for antigenic processing and presentation, despite the immunosuppressive factors released by the irradiated tumor cells making up the CSF-470 vaccine. In conclusion, the CSF-470 vaccine with adjuvants BCG and GM-CSF stimulate an antitumor immune response, and demonstrates clinical efficacy and safety in the adjuvant treatment of cutaneous melanoma.
Fil: Pampena, María Betina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.