Diseño de agentes antiparasitarios : optimización estructural de Wc-9 - Chao, María Noelia (2018)
El tiocianato de 4-fenoxifenoxietilo, conocido como WC-9, es un potente inhibidor de la proliferación de Trypanosoma cruzi y Toxoplasma gondii, los agentes etiológicos del Mal de Chagas y la toxoplasmosis, respectivamente. Su mecanismo de acción involucra la eliminación de los esteroles endógenos, mediante un bloqueo específico de su síntesis de novo a nivel escualeno sintetasa de T. cruzi (TcSQS). Por este motivo, WC-9 es considerado una droga líder. El objetivo de esta Tesis fue la optimización estructural de la droga líder WC-9 con la finalidad de obtener nuevos análogos con mayor potencia antiparasitaria. En este sentido, se llevaron a cabo diversos estudios de relación estructura química-actividad biológica (SAR). En primer lugar, se analizó la influencia de la posición del anillo aromático monosustituido mediante la síntesis de tiociananto de 3-fenoxifenoxietilo y, posteriormente, se agregaron diversos sustituyentes (metoxilo, cloro, flúor, etc.) en dicho anillo con la finalidad de mejorar sus propiedades farmacocinéticas. En todos los casos se observaron variaciones poco significativas de la actividad antiparasitaria. En segundo lugar, se sintetizaron compuestos híbridos entre WC-9 y diversos bisfosfonatos. Siendo, estos últimos, inhibidores de la enzima farnesil pirofosfato sintetasa. Se encontró que el ácido 2-[3-(fenoxi)fenoxietiltio]etil-1,1-bisfosfónico era un potente inhibidor de la proliferación de T. gondii. Luego, se llevaron a cabo reemplazos isostéricos en el grupo tiocianato, encontrándose que el isóstero selenocianato de 3-fenoxifenoxietilo exhibía un ED50 dos órdenes de magnitud más potente contra T. cruzi que WC-9. Este hecho condujo a la síntesis de una familia de selenocianatos en donde se observaron valores de ED50 para T. cruzi entre uno y dos órdenes de magnitud menor que su correspondiente tiocianato. Además, se analizó la influencia del grupo nitrilo en la actividad inhibtoria mediante su reemplazo por un grupo trifluorometilo, encontrándose que el nitrilo forma parte del farmacofóro de la molécula. Finalmente, se estudió la influencia de la libertad conformacional de la cadena de etilo mediante la síntesis de análogos de cierre de anillo. De esta forma, se obtuvo el (±)-4-fenoxi-2-(selenocianatometil)-2,3-dihidrobenzofurano, el cual presentó un valor de ED50 dos órdenes de magnitud menor que la droga líder. Este hecho llevó a la búsqueda de una técnica que permitiera la separación de los enantiómeros para su posterior evaluación biológica.