Rol de las interneuronas estriatales que expresan somatostatina en los déficits motores inducidos por la degeneración nigroestriatal

• Autores: Stahl, Agostina Mónica
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Murer, Mario Gustavo; Rela, Lorena
• Materia: ENFERMEDAD DE PARKINSON; L-DOPA; DISCINESIAS; INTERNEURONAS ESTRIATALES; SOMATOSTATINA; PARKINSON'S DISEASE; L-DOPA; DYSKINESIA; STRIATAL INTERNEURONS; SOMATOSTATIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson (EP) se manifiestan luego de la degeneración dopaminérgica nigroestriatal, y se asocian a un desbalance entre las vías de proyección estriatales, clásicamente conocidas como directa e indirecta. En las etapas avanzadas de la enfermedad, sólo la L-DOPA como estrategia de reemplazo de dopamina, permite un desempeño adecuado en las actividades diarias. Sin embargo, la efectividad de la L-DOPA disminuye con el paso de los años y el avance de la degeneración, y surgen movimientos anormales involuntarios conocidos como discinesias inducidas por L-DOPA (LID). Las vías de proyección estriatales, involucradas en la selección de programas motores, son moduladas por diversas interneuronas estriatales. Aunque se ha realizado un trabajo intensivo para estudiar la contribución de las interneuronas colinérgicas a los síntomas motores de la EP y las LID, la contribución de otros tipos de interneuronas es poco comprendida. En este trabajo nos propusimos investigar si las interneuronas estriatales que co-expresan somatostatina, neuropéptido Y, óxido nítrico sintasa y GABA (iSOM) contribuyen a los déficits motores asociados a la denervación dopaminérgica y al desarrollo de LID. Mediante registros electrofisiológicos de Patch Clamp ex vivo, estudiamos la actividad espontánea de las iSOM en ratones control, parkinsonianos y discinéticos. Encontramos una tendencia a una disminución en la frecuencia de disparo de las iSOM de ratones parkinsonianos, y un efecto excitatorio del SKF81297, agonista selectivo de receptores D1/D5, en todos los grupos experimentales. Junto con resultados previos que demostraron una inducción de c-Fos en las iSOM de ratones discinéticos luego de un tratamiento crónico con L-DOPA, nuestros datos sugieren un aumento de actividad de las iSOM durante la expresión de las LID. Por esto, evaluamos si la inhibición selectiva de las iSOM mediante una estrategia quimiogenética podría tener un efecto terapéutico sobre las LID. Encontramos que luego del establecimiento de las LID con una dosis de 6 mg/kg de L-DOPA, la inhibición de las iSOM aumenta la severidad de las LID. Por otro lado, la inhibición desde el inicio del tratamiento con L-DOPA no previno las LID ni tuvo efecto en su severidad. Si bien no vimos efectos en los déficits motores causados por la lesión, encontramos que la inhibición de las iSOM en ratones control afecta el aprendizaje motor medido mediante el rotarod con aceleración. En suma, los resultados de esta tesis indican que, si bien las iSOM contribuyen al aprendizaje motor y muestran cambios de actividad durante la estimulación dopaminérgica y luego de una lesión nigroestriatal, no modulan mayormente la expresión de las discinesias inducidas por L-DOPA, aunque resta establecer si tienen efectos mediados por mecanismos independientes del disparo de potenciales de acción o producidos durante los intervalos sin medicación no afectados por las intervenciones que utilizamos en esta tesis.
Parkinson’s disease (PD) motor symptoms arise after striatal dopaminergic denervation and are linked to an imbalance between direct and indirect striatal projection pathways. In advanced stages of the disease, only L-DOPA as a dopamine replacement strategy provides adequate performance in daily activities. However, the effectiveness of L-DOPA decreases with advancing age and disease progression, and abnormal involuntary movements known as L-DOPA-induced dyskinesias (LID) emerge. Striatal projection pathways, involved in motor program selection, are modulated by various striatal interneurons. Although intensive work has been done to study the contribution of cholinergic interneurons to the motor symptoms of PD and LID, the contribution of other types of interneurons is poorly understood. In this work we investigate whether striatal interneurons co-expressing somatostatin, neuropeptide Y, nitric oxide synthase and GABA (iSOM) contribute to motor deficits associated with dopaminergic denervation and the development of LID. Using ex vivo patch-clamp recordings, we examined iSOM spontaneous activity in control, parkinsonian and dyskinetic mice. There was a non- significant trend toward decreased firing frequency in parkinsonian mice and an excitatory effect of the D1/D5 selective agonist SKF81297 in all experimental groups. Together with previous results demonstrating an induction of c-Fos in iSOM of dyskinetic mice after chronic L-DOPA treatment, our data suggest an increase in iSOM activity during LID expression. Therefore, we evaluated whether selective inhibition of iSOM using chemogenetics could alleviate motor symptoms of PD and LID. We found that after the establishment of LID with a dose of 6 mg/kg L-DOPA, iSOM inhibition increases the severity of LID. On the other hand, inhibition from the onset of L-DOPA treatment did not prevent LID, nor did it affect its severity. While we saw no effect on motor deficits caused by the lesion, we found that iSOM inhibition in control mice impairs motor learning in the accelerating rotarod. Overall, these findings suggest that, while iSOM contribute to motor learning and exhibit changes in activity during dopaminergic stimulation and after dopamine depletion, they do not appear to significantly modulate LID. However, it remains to be established whether they exert effects via mechanisms that are independent of action potential firing or during off medication periods that were not affected by the interventions we used in this thesis.
Fil: Stahl, Agostina Mónica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.