Estudio de la toxicidad diferencial causada por péptidos amiloides asociados a enfermedades neurodegenerativas en Drosophila melanogaster

• Autores: Marcora, María Silvina
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Castaño, Eduardo; Ceriani, María Fernanda
• Materia: ENFERMEDAD DE ALZHEIMER; DEMENCIA FAMILIAR BRITANICA; DEMENCIA FAMILIAR DANESA; DROSOPHILA; A BETA42; ABRI; ADAN; NEUROTOXICIDAD; ALZHEIMER DISEASE; FAMILIAR BRITISH DEMENTIA; FAMILIAR DANISH DEMENTIA; DROSOPHILA; A BETA42; ABRI; ADAN; NEUROTOXICITY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La enfermedad de Alzheimer (EA) y las demencias familiares Británica (DFB) y Danesa (DFD) se caracterizan por la acumulación progresiva de péptidos amiloides y proteína tau hiperfosforilada en el cerebro. Nuestra hipótesis es que la toxicidad de péptidos amiloides depende de una vulnerabilidad neuronal intrínseca asociada al envejecimiento. Para estudiar ello, generamos líneas de Drosophila melanogaster transgénicas para los péptidos Aβ42 (EA), ABri (DFB), ADan (DFD) y Bri2-23, el producto salvaje delprecursor de ABri y ADan como control. Utilizando el sistema GAL4/UAS, demostramos que los niveles moderados de amiloides fueron suficientes paraprovocar toxicidad en el ojo y el sistema nervioso central (SNC) dependiente delenvejecimiento. Ensayos de morfometría, Western blots, análisis histoquímicos y comportamentales mostraron que ADan fue más agresivo que ABri y Aβ42, en forma concurrente con los fenotipos en humanos. Grupos neuronales específicos mostraron resistencia a la toxicidad (circuito “pdf”) y sólo algunos evidenciaron estrés de retículoendo plásmico a pesar de la sobre-expresión pan-neuronal de los amiloides. Estos resultados sustentan la hipótesis de vulnerabilidad neuronal selectiva. Finalmente, se desarrolló un rastrillaje genético novedoso (utilizando un paradigma comportamental asociado al SNC) cuyos resultados preliminares sugieren que genes moduladores podrían participar en el proceso de neurotoxicidad de Aβ42.
Alzheimer`s disease (AD) and Familiar British (FBD) and Danish (FDD)dementias are characterized by progressive accumulation of amyloid peptides andhyperphosphorilated tau in human brains. We hypothesized that the amyloid peptidetoxicity is due to neuronal vulnerability associated with aging. To study this, we generated transgenic Drosophila melanogaster lines carrying Aβ42 (AD), ABri (FBD), ADan (FDD) and Bri2-23, the wild type product of the precursorprotein of ABri and ADan, as an experimental control. By using the GAL4/UAS binarysystem, we demonstrated that moderate levels of amyloids were sufficient to produceeye and neuronal toxicity, progressive with age. Morphometric assay, Western blots,histochemical and behavioral analysis showed that ADan was more aggressive than ABri and Aβ42, as it happens in humans. Specific neuronal groups were resistant toamyloid toxicity (“pdf circuit”) and some showed activation of endosplasmic reticulumstress response, even though the pan-neuronal amyloid expression. These resultssupport the hypothesis of selective neuronal vulnerability. Finally, we carried out anovel genetic screening (using behavior associated to the central nervous system) andthe preliminary results suggest that modulator genes could be participating in Aβ42neurotoxicity
Fil: Marcora, María Silvina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.