Estudio de la toxicidad diferencial causada por péptidos amiloides asociados a enfermedades neurodegenerativas en Drosophila melanogaster - Marcora, María Silvina (2015)
La enfermedad de Alzheimer (EA) y las demencias familiares Británica (DFB) y Danesa (DFD) se caracterizan por la acumulación progresiva de péptidos amiloides y proteína tau hiperfosforilada en el cerebro. Nuestra hipótesis es que la toxicidad de péptidos amiloides depende de una vulnerabilidad neuronal intrínseca asociada al envejecimiento. Para estudiar ello, generamos líneas de Drosophila melanogaster transgénicas para los péptidos Aβ42 (EA), ABri (DFB), ADan (DFD) y Bri2-23, el producto salvaje delprecursor de ABri y ADan como control. Utilizando el sistema GAL4/UAS, demostramos que los niveles moderados de amiloides fueron suficientes paraprovocar toxicidad en el ojo y el sistema nervioso central (SNC) dependiente delenvejecimiento. Ensayos de morfometría, Western blots, análisis histoquímicos y comportamentales mostraron que ADan fue más agresivo que ABri y Aβ42, en forma concurrente con los fenotipos en humanos. Grupos neuronales específicos mostraron resistencia a la toxicidad (circuito “pdf”) y sólo algunos evidenciaron estrés de retículoendo plásmico a pesar de la sobre-expresión pan-neuronal de los amiloides. Estos resultados sustentan la hipótesis de vulnerabilidad neuronal selectiva. Finalmente, se desarrolló un rastrillaje genético novedoso (utilizando un paradigma comportamental asociado al SNC) cuyos resultados preliminares sugieren que genes moduladores podrían participar en el proceso de neurotoxicidad de Aβ42.