Diseño, síntesis y actividad biológica de nuevos difluorometilcinamilos. Estrategias de bioisosterismo no clásico

• Autores: Martínez, Mario David
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Burton, Gerardo; Durán, Fernando Javier
• Materia: DIFLUOROMETILO; COMPUESTOS FENOLICOS; BIOISOSTERISMO; ANTIOXIDANTE; ANTIBACTERIANO; ANTIMICOBACTERIANO; DIFLUOROMETHYL; PHENOLIC COMPOUNDS; BIOISOSTERISM; ANTIOXIDANT; ANTIBACTERIAL; ANTIMYCOBACTERIAL
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Este trabajo de tesis doctoral describe algunas características estructurales que deben presentar los compuestos de tipo difluorometil arilos para actuar como bioisósteros de compuestos fenólicos. Estos últimos se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal y presentan una amplia variedad de actividades farmacológicas de relevancia para los seres humanos, pese a esto, la mala b1odisponib1l1dad que los mismos presentan resulta en una baja incidencia en drogas aprobadas con aplicaciones clínicas. El uso de la funcionalidad difluorometilo en reemplazo de hidroxilos fenólicos de un determinado compuesto supone una mejora en la biod1sponibilidad y en las propiedades ADME. Esta estrategia de bioisosterismo se aplicó sobre el núcleo de los ácidos h1droxicinámicos donde, en una primera instancia se sintetizaron ésteres metílicos, a los cuales se les analizó el perfil antioxidante. En una segunda etapa se preparó una serie de amidas, que fueron evaluadas en su actividad antibacteriana frente a una gran variedad de microorganismos salvajes, resistentes y multires1stentes de suma relevancia. En el contexto del diseño y síntesis de antioxidantes se buscó mimetizar a los ésteres metílicos de los ácidos ferúlico, iso-ferúlico y caféico, los cuales presentan una excelente actividad antioxidante in vitro. Los análogos fluorados sintetizados mostraron un perfil semejante cuando se los ensayó en un entorno lipofílico y resultaron superiores a los compuestos naturales en un sistema de células enteras. La actividad antioxidante que presentaron los ácidos c1nám1cos sustituidos con difluorometilo en este último caso validó la hipótesis de bioisosterismo. En el contexto de la síntesis de difluoromet1lcinamil amidas se desarrolló una metodología robusta y versátil, empleando una doble deoxofluorac1ón seguida de condensación en tándem como paso clave, con la cual se logró obtener con sencillez un número considerable de compuestos a evaluar. De los compuestos que presentaron una buena actividad antibacteriana frente a Mycobacterium smegmatis se seleccionó uno como líder y se lo sometió a diversos ciclos de modificaciones estructurales que perm 1tieron establecer ciertas características estructurales indispensables para la actividad antibacteriana y la selectividad, siendo una de ellas la presencia del grupo difluorometilo. En una etapa posterior se identificó un segundo compuesto con buena actividad frente a Mycobacterium tuberculosis. Sobre dicho compuesto se iniciaron ensayos para elucidar el mecanismo acción frente a este patógeno. Como conclusión, el reemplazo b1oisostér1co ensayado condujo a la obtención de antioxidantes novedosos y a amidas con actividad antimicobactenana de estructura simple.
This doctoral thesis describes sorne structural features of difluoromethylaryl compounds to actas bioisosteres of phenolic compounds. The latter are widely distributed in the plant kingdom and have a wide variety of pharmacological activ1ties relevant to humans, despite th1s, the1r poor bioavailability results in a low 1ncidence in clinical approved drugs. The use of the d1fluoromethyl moiety for replacing a phenolic hydroxyl of a given compound involves an improvement in bioavailability and ADME properties. Th1s bioisosterism strategy was applied to the hydroxycinnamic acids core. First methyl esters were synthesized and their antioxidant profile was analyzed; then, a series of amides was prepared and the1r antibacterial activity was evaluated against a variety of microorganisms including w1ld, multidrug-resistant and extremely-resistant types. In the context of the design and synthesis of ant1ox1dants we sought to m1mic the methyl esters of ferulic acid, iso-ferulic acid and caffeic acid that have excellent antioxidant activity in vitro. The fluorinated analogues showed a similar activity profile when assayed in a lipophylic environment, and bettered that of the natural compounds in a whole cell system. The antioxidant act1vity exhibited in the latter case by difluoromethyl subst1tuted cinnamic esters that have the1r phenolic hydroxyl replaced by a non-hydrolyzable methoxy group, validated the bioisosterism hypothesis. In the context of the synthesis of difluoromethyl cinnamyl amides, using a tandem double deoxofluorinat1on-condensation as a key step, a robust and versatile methodology was developed. Sorne of these compounds showed a good antibacterial activity aga1nst Mycobacterium smegmatis. The most active compound was selected as leader and subjected to severa! cycles of structural modifications that allowed to establishing certain essential structural features for antibacterial activity and selectivity, one of this being the presence of a difluoromethyl group. At a later stage a second compound with good activity against Mycobacterium tuberculosis was ident1fied. For this compound trials were 1nit1ated to elucidate the mechanism of action aga inst this pathogen. In conclusion, the proposed bioisosteric replacement led to novel antioxidants and amides with antimycobacterial act1vity structurally simple.
Fil: Martínez, Mario David. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.