Diseño, síntesis y actividad biológica de nuevos difluorometilcinamilos. Estrategias de bioisosterismo no clásico - Martínez, Mario David (2015)
Este trabajo de tesis doctoral describe algunas características estructurales que deben presentar los compuestos de tipo difluorometil arilos para actuar como bioisósteros de compuestos fenólicos. Estos últimos se encuentran ampliamente distribuidos en el reino vegetal y presentan una amplia variedad de actividades farmacológicas de relevancia para los seres humanos, pese a esto, la mala b1odisponib1l1dad que los mismos presentan resulta en una baja incidencia en drogas aprobadas con aplicaciones clínicas. El uso de la funcionalidad difluorometilo en reemplazo de hidroxilos fenólicos de un determinado compuesto supone una mejora en la biod1sponibilidad y en las propiedades ADME. Esta estrategia de bioisosterismo se aplicó sobre el núcleo de los ácidos h1droxicinámicos donde, en una primera instancia se sintetizaron ésteres metílicos, a los cuales se les analizó el perfil antioxidante. En una segunda etapa se preparó una serie de amidas, que fueron evaluadas en su actividad antibacteriana frente a una gran variedad de microorganismos salvajes, resistentes y multires1stentes de suma relevancia. En el contexto del diseño y síntesis de antioxidantes se buscó mimetizar a los ésteres metílicos de los ácidos ferúlico, iso-ferúlico y caféico, los cuales presentan una excelente actividad antioxidante in vitro. Los análogos fluorados sintetizados mostraron un perfil semejante cuando se los ensayó en un entorno lipofílico y resultaron superiores a los compuestos naturales en un sistema de células enteras. La actividad antioxidante que presentaron los ácidos c1nám1cos sustituidos con difluorometilo en este último caso validó la hipótesis de bioisosterismo. En el contexto de la síntesis de difluoromet1lcinamil amidas se desarrolló una metodología robusta y versátil, empleando una doble deoxofluorac1ón seguida de condensación en tándem como paso clave, con la cual se logró obtener con sencillez un número considerable de compuestos a evaluar. De los compuestos que presentaron una buena actividad antibacteriana frente a Mycobacterium smegmatis se seleccionó uno como líder y se lo sometió a diversos ciclos de modificaciones estructurales que perm 1tieron establecer ciertas características estructurales indispensables para la actividad antibacteriana y la selectividad, siendo una de ellas la presencia del grupo difluorometilo. En una etapa posterior se identificó un segundo compuesto con buena actividad frente a Mycobacterium tuberculosis. Sobre dicho compuesto se iniciaron ensayos para elucidar el mecanismo acción frente a este patógeno. Como conclusión, el reemplazo b1oisostér1co ensayado condujo a la obtención de antioxidantes novedosos y a amidas con actividad antimicobactenana de estructura simple.