Diseño, síntesis y evaluación de la actividad biológica de 6,20-oxo, sulfamido, difluorometil y 4-triazol dehidroabietanos

• Autores: Dana, Alejandro Leonel
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Durán, Fernando Javier
• Materia: ABIETANOS; FUNCIONALIZACION C-H; DIFLUOROMETILO; AZIRIDINACION; AMINACION C-H; CITOTOXICO; ABIETANES; C-H FUNCTIONALIZATION; DIFLUOROMETHYL; AZIRIDINATION; C-H AMINATION; CYTOTOXIC
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En este trabajo de tesis se describe la síntesis de tres familias de análogos de dehidroabietanos: i) análogos rígidos que presentan un puente 6,20-oxo y funcionalización en C7, ii) derivados 6,7-difuncionalizados con difluorometilo en C13 y 15,16 difuncionalizado y iii) 4-azido-dehidroabietanos, 4-azido-podocarpanos y 4-triazol dehidroabietanos. Para el estudio de la influencia de la rigidez estructural en dehidroabietanos sobre su actividad biológica, se plantearon diferentes caminos sintéticos para la construcción del puente 6,20-oxo en el dehidroabietato de metilo. Para la preparación del precursor Δ6-dehidroabietano se partió de los metil ésteres de los ácidos abiético y dehidroabiético. Posteriormente se sintetizó estéreoselectivamente el 6β,7β-epóxido que permitió la obtención del precursor clave 6β-hidroxi, para la activación C-H del metilo angular de C20 y formación del anillo 6,20-tetrahidrofuránico. A continuación, se efectuaron las aperturas del 6β,7β-epóxido con distintos nucleófilos nitrogenados y oxigenados obteniéndose derivados 6β-hidroxi-7α-sustituidos. La funcionalización remota de C20 sólo rindió buenos resultados con el derivado 7α-azido. Se decidió trabajar con el puente 6,20-oxo sin funcionalización y se sintetizaron derivados nitrogenados por aminación del enlace C-H bencílica catalizada por complejos de Rh(II) y derivados oxigenados por oxidación bencílica para la obtención del 7-ceto y posterior reducción para el 7β-hidroxi. Se realizó la síntesis de 13-difluorometil metil dehidroabietatos. Primeramente, se activó el anillo C por la posición 12 mediante el grupo metoxi. Seguido, se realizó una deisopropilación, empleando diclorometil metiléter como donor de formilo. El aldehído adicionado se transformó en difluorometilo con DAST® y Deoxofluor®. Sobre los sustratos 13-difluorometil-Δ6-dehidroabietato de metilo y Δ15-dehidroabietato de metilo se aplicaron reacciones de aziridinación catalizada por Rh(II), obteniéndose los productos de oxiaminación. Se ensayaron reacciones de inserción radicalaria de grupo azida mediante descarboxilaciones mediadas por sales de Ag(I) en los ácidos dehidroabiético y 12-acetoxi podocárpico. Posteriormente, se probaron diferentes condiciones para la cicloadición 1,3- dipolar de alquinos a los azido compuestos para la obtención de 4-triazol derivados. Finalmente, se ensayó la actividad citotóxica de los compuestos sintetizados frente a la línea celular de cáncer de mama MCF-7.
In this PhD thesis work, the synthesis of three families of dehydroabietane analogs is described: i) rigid analogs that present a 6,20-oxo bridge and functionalization at C7, ii) 6,7-difunctionalized derivatives with difluoromethyl at C13 and 15,16-difunctionalized, and iii) 4-azido-dehydroabiethane, 4-azido-podocarpane and 4-triazole dehydroabiethane. To study the influence of structural rigidity in dehydroabietanes on their biological activity, different synthetic pathways were proposed for the construction of the 6,20-oxo bridge in methyl dehydroabietate. For the preparation of the precursor Δ6- dehydroabiethane, we started from the methyl esters of abietic and dehydroabiotic acids. Subsequently, the 6β,7β-epoxide was synthesized stereoselectively, which allowed obtaining the key precursor 6β hydroxy, for the C-H activation of the angular methyl of C20 and the formation of the 6,20-tetrahydrofuran ring. Next, the openings of the 6β,7β-epoxide were carried out with different nitrogenous and oxygenated nucleophiles, obtaining 6β-hydroxy-7β-substituted derivatives. Remote functionalization of C20 only gave good results with the 7α-azido derivative. We decided to work with the 6,20-oxo bridge without functionalization and nitrogenous derivatives were synthesized by amination of the benzylic C-H bond catalyzed by Rh(II) complexes and oxygenated derivatives by benzylic oxidation to obtain the 7-keto and subsequent reduction to 7β-hydroxy. Synthesis of 13-difluoromethyl methyl dehydroabietates was performed. First, ring C was activated at position 12 by the methoxy group. Next, a deisopropylation was carried out, using dichloromethyl methyl ether as the formyl donor. The aldehyde was converted to difluoromethyl with DAST® and Deoxofluor®. Rh(II)-catalyzed aziridination reactions were applied to these substrates, methyl Δ6-dehydroabietate and methyl Δ15- dehydroabietate, obtaining the oxiamination products. Reactions of radical insertion of the azide group were assayed by decarboxylations mediated by Ag(I) salts in dehydroabietic and 12-acetoxy podocarpic acids. Subsequently, different conditions for the 1,3-dipolar cycloaddition of alkynes to azido compounds were tested to obtain 4-triazole derivatives. Finally, the cytotoxic activity of the synthesized compounds against the breast cancer cell line MCF-7 was tested.
Fil: Dana, Alejandro Leonel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.