Rol y mecanismos de acción de RSUME en la regulación de PTTG e impacto en un modelo tumoral hipofisario

• Autores: Fuertes, Mariana
• Año de publicación: 2014
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Arzt, Eduardo Simón
• Materia: PTTG; RSUME; TUMORES DE HIPOFISIS; SUMOILACION; UBIQUITINACION; CICLO CELULAR; SECURINA; PTTG; RSUME; PITUITARY TUMORS; SUMOYLATION; UBIQUITINATION; CELL CYCLE; SECURIN
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Los tumores de hipófisis son adenomas benignos de incidencia frecuente que se originan apartir de los distintos tipos celulares hipofisarios por expansión clonal. En todos los tipos deadenomas hipofisarios se ha visto una sobreexpresión de pituitary tumor transforming gene (PTTG). PTTG facilita la progresión del ciclo celular ya que actúa como securina, regulandola correcta separación de las cromátidas hermanas en metafase, entre otras funciones. Portratarse de un regulador del ciclo celular, el balance de los niveles de expresión de PTTG enla célula es importante, y la desregulación de estos niveles por defecto o exceso conduce ainestabilidad genómica, aneuploidía, apoptosis, daño al ADN, y conlleva al desarrollo detumores. Se desconoce la causa que provoca el desbalance de PTTG al momento inicial deldesarrollo de tumores de hipófisis. En este trabajo identificamos y describimos por primeravez un mecanismo de desregulación de los niveles de expresión de la proteína PTTG, quedesencadena su acción como oncogen, permitiendo el avance de la tumorigenicidadhipofisaria. El mismo involucra la sobreexpresión de RWD-containing sumoylation enhancer (RSUME) al momento inicial del proceso tumoral y, como consecuencia, la inducción de lamodificación de PTTG por SUMO, reduciendo su degradación por ubiquitinación yaumentando su estabilidad proteica. Este efecto de RSUME conduce a un aumento de laactividad PTTG y conlleva a hiperactividad del ciclo celular, aneuploidía, anormalidadescromosómicas, células multinucleadas y otros efectos tumorigénicos mediados por PTTG. Además, demostramos que PTTG y RSUME colocalizan a nivel celular y su expresióncorrelaciona positivamente en adenomas hipofisarios humanos.
Pituitary tumors are benign adenomas of frequent incidence originating from differentpituitary cell types by clonal expansion. In all types of pituitary adenomas has been anoverexpression of pituitary tumor transforming gene (PTTG). PTTG facilitates cell cycleprogression by acting as securin, regulating the correct separation of sister chromatids inmetaphase. Being a cell cycle regulator, the balance of PTTG expression levels in the cell isimportant, and deregulation of these default levels or excess leads to genetic instability,aneuploidy, apoptosis, DNA damage, among others, and leads to the development oftumors. The underlying cause of the imbalance of PTTG the initial stage of development ofpituitary tumors is unknown. In this paper we identify and describe for the first time amechanism for deregulation of the expression levels of PTTG protein, which triggers itsaction as oncogene, allowing the advance of pituitary tumorigenicity. It involvesoverexpression of RWD-containing sumoylation enhancer (RSUME) at the initial moment ofthe tumor process and, as a result, induction of PTTG by SUMO modification, reducingdegradation by ubiquitination and increasing protein stability. This effect of RSUME leads toan increase of PTTG activity and leads to hyperactivity of the cell cycle, aneuploidy,chromosomal abnormalities, multinucleated cells and other tumorigenic effects mediated by PTTG. Furthermore, we demonstrate that PTTG and RSUME colocalize at the cellular leveland its expression correlates positively in human pituitary adenomas.
Fil: Fuertes, Mariana. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.