Flujo de información en redes biomoleculares

• Autores: Altszyler Lemcovich, Edgar Jaim
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Chernomoretz, Ariel; Colman Lerner, Alejandro Ariel
• Materia: BIOLOGIA DE SISTEMAS; TRANSDUCCION DE SEÑALES; MODELADO MATEMATICO; ULTRASENSIBILIDAD; VIA DE RESPUESTA A FEROMONA; SYSTEMS BIOLOGY; SIGNAL TRANSDUCTION; MATHEMATICAL MODELLING; ULTRASENSITIVITY; PHEROMONE RESPONSE PATHWAY
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

La célula cuenta con una red compleja de componentes biomoleculares capaz de detectar señalesexternas e internas y elaborar respuestas apropiadas que ayuden a responder frente a las dificultades quepresenta el entorno. Estas respuestas implican tomar decisiones de destino celular, como la introducción ono a un programa de diferenciación, proliferación, arresto o apoptosis. La descripción de estos procesosdesde una perspectiva modular propone la identificación de distintos módulos funcionales, de cuyainteracción emergen las distintas propiedades de los sistemas de toma de decisión. Como objetivo generalde esta tesis estudiamos, desde un enfoque de biología de sistemas, los mecanismos biomolecularesinvolucrados en la toma de decisión a nivel celular. En primer lugar nos centramos en el estudio de módulos ultrasensibles, que cumplen un rolfundamental en varios contextos celulares. Estos módulos se caracterizan por presentar una curva dosisrespuestasigmoidal, y proporcionan alinealidades que resultan necesarias para producir mecanismos máscomplejos tales como adaptación, biestabilidad, y oscilaciones. En este trabajo, estudiamos los factores quemodulan el desempeño de un motivo ultrasensible (es decir, su ultrasensibilidad), al ser embebido dentrode una cascada de señalización. Primero, utilizamos una configuración sencilla para analizar en qué medidalas limitaciones en los rangos barridos por los componentes río arriba y río abajo afectan a laultrasensibilidad efectiva que distintos mecanismos ultrasensibles aportan al sistema. De esta manera,encontramos que las limitaciones en el rango de entrada disminuyen la ultrasensibilidad del sistema,mientras que las limitaciones en el rango de salida pueden producir tanto un aumento como una disminuciónde la ultrasensibilidad. En este caso, identificamos que el comportamiento está determinado por lasasimetrías de la curva dosis-respuesta del módulo ultrasensible, y observamos que varios de los motivosultrasensibles más estudiados pueden producir ultrasensibilidades efectivas mucho mayores cuando elcomponente río abajo limita su rango de lectura. Por otra parte, hallamos una expresión analítica del aporte neto que realiza cada módulo en laconstrucción de la ultrasensibilidad de una cascada de señalización. Esto permite identificar los efectos delsecuestro de componentes compartidos y del reposicionamiento de los rangos dinámicos sobre laultrasensibilidad de la cascada. Luego, aplicamos la metodología desarrollada para estudiar 2 modelos decascadas de MAP kinasas de interés biológico. Este estudio aporta herramientas relevantes tanto paraentender el comportamiento de una unidad de procesamiento modular ultrasensible inmersa en su contextofisiológico, como para el diseño de módulos funcionales en un contexto de biología sintética. Finalmente estudiamos los mecanismos biomoleculares involucrados en la vía de respuesta aferomona del organismo modelo Saccharomyces cerevisiae. En este caso estudiamos el proceso de tomade decisión celular respecto a aparearse o no cuando la célula es estimulada con feromona. En particularnos centramos en el estudio de las bases moleculares que sustentan las respuestas celulares del tiposwitching. En este contexto, analizamos matemáticamente el modelo biológico propuesto por biólogos denuestro laboratorio. Testeamos si el modelo era capaz de reproducir los experimentos existentes y luegoextrajimos del modelo nuevas hipótesis a ser contrastadas experimentalmente. La posterior falsificación delmodelo dio lugar a la formulación de uno nuevo en el cual nos encontramos trabajando actualmente.
The cell has a complex network of biomolecular components capable of detecting external andinternal signals and develop appropriate responses that help them respond to the challenges presented bythe environment. These responses involve cell fate decisions such as whether to initiate a program ofdifferentiation, proliferation, arrest or apoptosis. The description of these processes from a modularperspective proposes the identification of different functional modules, from whose interactions emerge thedifferent properties of decision making systems. The general objective of this thesis was to study, from asystems biology approach, the biomolecular mechanisms involved in decision making at the cellular level. First, we focused on the study of ultrasensitive modules, which play a fundamental role in variouscellular contexts. These modules are characterized by a sigmoidal dose-response curve, and provide thenon-linearities that are necessary to produce more complex mechanisms such as adaptation, bistability andoscillations. In this work, we studied the factors that modulate the performance of an ultrasensitive motif (i.e. their ultrasensitivity), when it is embedded within a signaling cascade. To do that, we first used a simpleconfiguration to analyze to what extent limitations in the range spanned by upstream and downstreamcomponents affects the effective ultrasensitivity that different mechanisms contribute to the system. Withthis analysis we found that limitations in the system’s input range decrease ultrasensitivity, while limitationsin the output range can cause both an increase and a decrease in ultrasensitivity. In this case, we identifiedthat the behavior is determined by the asymmetry of the dose-response curve of the ultrasensitive module,and we observed that several of the most studied ultrasensitive motifs can produce effectiveultrasensibilidades much greater when the downstream component limits its readout range. Moreover, we found an analytical expression of the effective contribution made by each module inthe construction of the ultrasensitivity of a signaling cascade. This allowed us to identify the effects ofsequestration of shared components and repositioning of the dynamic ranges on the cascadesultrasensitivity. We applied the developed methodology to study two models of MAP kinase cascades ofbiological interest. This study provides important tools for both understanding the behavior of anultrasensitive modular processing unit immersed in their physiological context, and for the design offunctional modules in the context of synthetic biology. Finally we studied the biomolecular mechanisms involved in the pheromone response pathway ofthe model organism Saccharomyces cerevisiae. In this case we studied the cell decision making process bywhich cells mate or not when stimulated with pheromone. In particular, we focused on the study of themolecular basis underlying the switching cellular response. In this context, we analyzed mathematically thebiological model proposed by biologists of our laboratory. We tested whether the model was able toreproduce the existing experiments and then we extracted from the model new hypotheses to be testedexperimentally. The subsequent falsification of the model led to the formulation of a new one in which weare currently working.
Fil: Altszyler Lemcovich, Edgar Jaim. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.