Flujo de información en redes biomoleculares - Altszyler Lemcovich, Edgar Jaim (2015)
La célula cuenta con una red compleja de componentes biomoleculares capaz de detectar señalesexternas e internas y elaborar respuestas apropiadas que ayuden a responder frente a las dificultades quepresenta el entorno. Estas respuestas implican tomar decisiones de destino celular, como la introducción ono a un programa de diferenciación, proliferación, arresto o apoptosis. La descripción de estos procesosdesde una perspectiva modular propone la identificación de distintos módulos funcionales, de cuyainteracción emergen las distintas propiedades de los sistemas de toma de decisión. Como objetivo generalde esta tesis estudiamos, desde un enfoque de biología de sistemas, los mecanismos biomolecularesinvolucrados en la toma de decisión a nivel celular. En primer lugar nos centramos en el estudio de módulos ultrasensibles, que cumplen un rolfundamental en varios contextos celulares. Estos módulos se caracterizan por presentar una curva dosisrespuestasigmoidal, y proporcionan alinealidades que resultan necesarias para producir mecanismos máscomplejos tales como adaptación, biestabilidad, y oscilaciones. En este trabajo, estudiamos los factores quemodulan el desempeño de un motivo ultrasensible (es decir, su ultrasensibilidad), al ser embebido dentrode una cascada de señalización. Primero, utilizamos una configuración sencilla para analizar en qué medidalas limitaciones en los rangos barridos por los componentes río arriba y río abajo afectan a laultrasensibilidad efectiva que distintos mecanismos ultrasensibles aportan al sistema. De esta manera,encontramos que las limitaciones en el rango de entrada disminuyen la ultrasensibilidad del sistema,mientras que las limitaciones en el rango de salida pueden producir tanto un aumento como una disminuciónde la ultrasensibilidad. En este caso, identificamos que el comportamiento está determinado por lasasimetrías de la curva dosis-respuesta del módulo ultrasensible, y observamos que varios de los motivosultrasensibles más estudiados pueden producir ultrasensibilidades efectivas mucho mayores cuando elcomponente río abajo limita su rango de lectura. Por otra parte, hallamos una expresión analítica del aporte neto que realiza cada módulo en laconstrucción de la ultrasensibilidad de una cascada de señalización. Esto permite identificar los efectos delsecuestro de componentes compartidos y del reposicionamiento de los rangos dinámicos sobre laultrasensibilidad de la cascada. Luego, aplicamos la metodología desarrollada para estudiar 2 modelos decascadas de MAP kinasas de interés biológico. Este estudio aporta herramientas relevantes tanto paraentender el comportamiento de una unidad de procesamiento modular ultrasensible inmersa en su contextofisiológico, como para el diseño de módulos funcionales en un contexto de biología sintética. Finalmente estudiamos los mecanismos biomoleculares involucrados en la vía de respuesta aferomona del organismo modelo Saccharomyces cerevisiae. En este caso estudiamos el proceso de tomade decisión celular respecto a aparearse o no cuando la célula es estimulada con feromona. En particularnos centramos en el estudio de las bases moleculares que sustentan las respuestas celulares del tiposwitching. En este contexto, analizamos matemáticamente el modelo biológico propuesto por biólogos denuestro laboratorio. Testeamos si el modelo era capaz de reproducir los experimentos existentes y luegoextrajimos del modelo nuevas hipótesis a ser contrastadas experimentalmente. La posterior falsificación delmodelo dio lugar a la formulación de uno nuevo en el cual nos encontramos trabajando actualmente.