Cardiotoxicidad del estado de tolerancia a la glucosa alterada : Mecanismos intracelulares y rol de la Ca2+-Calmodulina Kinasa II

Autores
Sommese, Leandro Matías
Año de publicación
2018
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Palomeque, Julieta
Mattiazzi, Alicia
Descripción
Introducción: La insuficiencia cardiaca y las arritmias ocurren con mayor frecuencia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que en la población general. La DM2 está precedida por una condición prediabética marcada por especies de oxígeno reactivas elevadas (ROS) y defectos cardiovasculares subclínicos. La proteína cinasa II dependiente de Ca2+ calmodulina (CaMKII) es activada por ROS y la hiperactividad de CaMKII promueve enfermedades cardíacas. Objetivos: Probar la hipótesis de que el aumento de la actividad de ROS y CaMKII contribuye a la insuficiencia cardíaca y los mecanismos arritmogénicos en la diabetes en etapa temprana. Métodos-Resultados: Se realizaron determinaciones ecocardiográficas, electrocardiográficas, bioquímicas y de Ca2+ intracelular en la tolerancia a la glucosa alterada inducida por la dieta rica en fructosa, un modelo de prediabetes, en roedores. Las ratas con dieta rica en fructosa mostraron una disminución de la contractilidad e hipertrofia asociada con una mayor actividad de CaMKII, producción de ROS, CaMKII oxidado y fosforilación del receptor de rianodina dependiente de CaMKII (RyR2) en comparación con las ratas alimentadas con dieta de control. Los cardiomiocitos aislados de la dieta rica en fructosa mostraron un aumento de los eventos espontáneos de liberación de Ca2+ asociados con contracciones espontáneas, que se prevenieron con KN-93, un inhibidor de CaMKII, o la adición de Tempol, un secuestrador de ROS, a la dieta. Además, los miocitos de la dieta rica en fructosa mostraron aumento del Ca2+ diastólico durante el estallido de eventos espontáneos de liberación de Ca2+. Los ratones tratados con Tempol o con inhibición de CaMKII dirigida al retículo sarcoplásmico por expresión transgénica del péptido inhibidor de CaMKII AIP, se protegieron frente a eventos de liberación de Ca2+ espontáneos inducidos por dieta ricos en fructosa, contracciones espontáneas y arritmogénesis in vivo, a pesar de los aumentos de ROS. Conclusiones: La fosforilación de RyR2 por CaMKII activado por ROS, contribuye a la alteración de los mecanismos arritmogénicos inducidos por la tolerancia a la glucosa, lo que sugiere que la inhibición de CaMKII podría prevenir las complicaciones cardiovasculares prediabéticas y / o la evolución.
Doctor en Ciencias Médicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Médicas
Materia
Ciencias Médicas
tolerancia a la glucosa alterada
Calmodulina
Glucosa
CaMKII
Cardiología
arritmias
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
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