Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher

Autores
Crivaro, Andrea Natalia
Año de publicación
2020
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión aceptada
Colaborador/a o director/a de tesis
Rozenfeld, Paula Adriana
Delpino, María Victoria
Descripción
La enfermedad de Gaucher (EG) es una patología genética de almacenamiento lisosomal de herencia autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GCasa). Esta deficiencia conduce a la acumulación de glucosilceramida, principalmente en macrófagos. Las manifestaciones clínicas principales son: anemia, trombopenia, hepatoesplenomegalia, fracturas óseas, dolores óseos, osteopenia y osteonecrosis. Los pacientes que se encuentran en tratamiento aún sufren de problemas óseos y los mecanismos del daño tisular han comenzado a estudiarse recientemente. En el presente trabajo de tesis se propuso estudiar nuevos mecanismos celulares y moleculares con el objetivo de encontrar blancos terapéuticos para el desarrollo de nuevos tratamientos. Para el estudio de estos mecanismos se emplearon dos modelos in vitro murinos, en los cuales la actividad de la GCasa es inhibida mediante el uso de un epóxido (CBE) que inhibe irreversiblemente la enzima; y un modelo in vitro humano basado en células madre mesenquimales (MSCs) derivadas de individuos sanos y pacientes con enfermedad de Gaucher. Pudimos demostrar en los tres modelos estudiados una estimulación en la formación de osteoclastos como también la disminución en la funcionalidad de osteoblastos y osteocitos cuando la actividad de la GCasa era inhibida, lo que en conjunto llevarían a un daño óseo. Por otro lado, demostramos que los adipocitos Gaucher derivados de las MSCs tenían mayor potencial de diferenciación que los adipocitos de individuos sanos. Al realizar el tratamiento con Velaglucerasa alfa (GCasa recombinante) en el modelo in vitro humano, no se logró recuperar la función de los osteoblastos Gaucher. Sin embargo, con el tratamiento con Semaforina 3A recombinante (proteína de secreción que tiene función osteogénica) se observó que la función de mineralización tuvo una mejora. Como conclusión general, se observó que el contexto Gaucher provoca alteraciones en las células del tejido óseo lo que explica, al menos en parte, la problemática ósea de los pacientes. La Semaforina 3A podría considerarse para ser utilizada como complemento de las terapias actuales.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
Materia
Biología
Enfermedad de Gaucher
Alteraciones óseas
Osteocitos
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Repositorio
SEDICI (UNLP)
Institución
Universidad Nacional de La Plata
OAI Identificador
oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/93197

id SEDICI_a5cb9724d5aaf02af91b92e635d06f63
oai_identifier_str oai:sedici.unlp.edu.ar:10915/93197
network_acronym_str SEDICI
repository_id_str 1329
network_name_str SEDICI (UNLP)
spelling Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de GaucherCrivaro, Andrea NataliaBiologíaEnfermedad de GaucherAlteraciones óseasOsteocitosLa enfermedad de Gaucher (EG) es una patología genética de almacenamiento lisosomal de herencia autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GCasa). Esta deficiencia conduce a la acumulación de glucosilceramida, principalmente en macrófagos. Las manifestaciones clínicas principales son: anemia, trombopenia, hepatoesplenomegalia, fracturas óseas, dolores óseos, osteopenia y osteonecrosis. Los pacientes que se encuentran en tratamiento aún sufren de problemas óseos y los mecanismos del daño tisular han comenzado a estudiarse recientemente. En el presente trabajo de tesis se propuso estudiar nuevos mecanismos celulares y moleculares con el objetivo de encontrar blancos terapéuticos para el desarrollo de nuevos tratamientos. Para el estudio de estos mecanismos se emplearon dos modelos in vitro murinos, en los cuales la actividad de la GCasa es inhibida mediante el uso de un epóxido (CBE) que inhibe irreversiblemente la enzima; y un modelo in vitro humano basado en células madre mesenquimales (MSCs) derivadas de individuos sanos y pacientes con enfermedad de Gaucher. Pudimos demostrar en los tres modelos estudiados una estimulación en la formación de osteoclastos como también la disminución en la funcionalidad de osteoblastos y osteocitos cuando la actividad de la GCasa era inhibida, lo que en conjunto llevarían a un daño óseo. Por otro lado, demostramos que los adipocitos Gaucher derivados de las MSCs tenían mayor potencial de diferenciación que los adipocitos de individuos sanos. Al realizar el tratamiento con Velaglucerasa alfa (GCasa recombinante) en el modelo in vitro humano, no se logró recuperar la función de los osteoblastos Gaucher. Sin embargo, con el tratamiento con Semaforina 3A recombinante (proteína de secreción que tiene función osteogénica) se observó que la función de mineralización tuvo una mejora. Como conclusión general, se observó que el contexto Gaucher provoca alteraciones en las células del tejido óseo lo que explica, al menos en parte, la problemática ósea de los pacientes. La Semaforina 3A podría considerarse para ser utilizada como complemento de las terapias actuales.Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias BiológicasUniversidad Nacional de La PlataFacultad de Ciencias ExactasRozenfeld, Paula AdrianaDelpino, María Victoria2020-04-06info:eu-repo/semantics/doctoralThesisinfo:eu-repo/semantics/acceptedVersionTesis de doctoradohttp://purl.org/coar/resource_type/c_db06info:ar-repo/semantics/tesisDoctoralapplication/pdfhttp://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/93197https://doi.org/10.35537/10915/93197spainfo:eu-repo/semantics/openAccesshttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)reponame:SEDICI (UNLP)instname:Universidad Nacional de La Platainstacron:UNLP2025-09-29T11:19:21Zoai:sedici.unlp.edu.ar:10915/93197Institucionalhttp://sedici.unlp.edu.ar/Universidad públicaNo correspondehttp://sedici.unlp.edu.ar/oai/snrdalira@sedici.unlp.edu.arArgentinaNo correspondeNo correspondeNo correspondeopendoar:13292025-09-29 11:19:22.154SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Platafalse
dc.title.none.fl_str_mv Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
title Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
spellingShingle Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
Crivaro, Andrea Natalia
Biología
Enfermedad de Gaucher
Alteraciones óseas
Osteocitos
title_short Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
title_full Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
title_fullStr Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
title_full_unstemmed Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
title_sort Estudio de la fisiopatología de las alteraciones óseas asociadas a la enfermedad de Gaucher
dc.creator.none.fl_str_mv Crivaro, Andrea Natalia
author Crivaro, Andrea Natalia
author_facet Crivaro, Andrea Natalia
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Rozenfeld, Paula Adriana
Delpino, María Victoria
dc.subject.none.fl_str_mv Biología
Enfermedad de Gaucher
Alteraciones óseas
Osteocitos
topic Biología
Enfermedad de Gaucher
Alteraciones óseas
Osteocitos
dc.description.none.fl_txt_mv La enfermedad de Gaucher (EG) es una patología genética de almacenamiento lisosomal de herencia autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GCasa). Esta deficiencia conduce a la acumulación de glucosilceramida, principalmente en macrófagos. Las manifestaciones clínicas principales son: anemia, trombopenia, hepatoesplenomegalia, fracturas óseas, dolores óseos, osteopenia y osteonecrosis. Los pacientes que se encuentran en tratamiento aún sufren de problemas óseos y los mecanismos del daño tisular han comenzado a estudiarse recientemente. En el presente trabajo de tesis se propuso estudiar nuevos mecanismos celulares y moleculares con el objetivo de encontrar blancos terapéuticos para el desarrollo de nuevos tratamientos. Para el estudio de estos mecanismos se emplearon dos modelos in vitro murinos, en los cuales la actividad de la GCasa es inhibida mediante el uso de un epóxido (CBE) que inhibe irreversiblemente la enzima; y un modelo in vitro humano basado en células madre mesenquimales (MSCs) derivadas de individuos sanos y pacientes con enfermedad de Gaucher. Pudimos demostrar en los tres modelos estudiados una estimulación en la formación de osteoclastos como también la disminución en la funcionalidad de osteoblastos y osteocitos cuando la actividad de la GCasa era inhibida, lo que en conjunto llevarían a un daño óseo. Por otro lado, demostramos que los adipocitos Gaucher derivados de las MSCs tenían mayor potencial de diferenciación que los adipocitos de individuos sanos. Al realizar el tratamiento con Velaglucerasa alfa (GCasa recombinante) en el modelo in vitro humano, no se logró recuperar la función de los osteoblastos Gaucher. Sin embargo, con el tratamiento con Semaforina 3A recombinante (proteína de secreción que tiene función osteogénica) se observó que la función de mineralización tuvo una mejora. Como conclusión general, se observó que el contexto Gaucher provoca alteraciones en las células del tejido óseo lo que explica, al menos en parte, la problemática ósea de los pacientes. La Semaforina 3A podría considerarse para ser utilizada como complemento de las terapias actuales.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas
description La enfermedad de Gaucher (EG) es una patología genética de almacenamiento lisosomal de herencia autosómica recesiva causada por la deficiencia de la enzima lisosomal glucocerebrosidasa (GCasa). Esta deficiencia conduce a la acumulación de glucosilceramida, principalmente en macrófagos. Las manifestaciones clínicas principales son: anemia, trombopenia, hepatoesplenomegalia, fracturas óseas, dolores óseos, osteopenia y osteonecrosis. Los pacientes que se encuentran en tratamiento aún sufren de problemas óseos y los mecanismos del daño tisular han comenzado a estudiarse recientemente. En el presente trabajo de tesis se propuso estudiar nuevos mecanismos celulares y moleculares con el objetivo de encontrar blancos terapéuticos para el desarrollo de nuevos tratamientos. Para el estudio de estos mecanismos se emplearon dos modelos in vitro murinos, en los cuales la actividad de la GCasa es inhibida mediante el uso de un epóxido (CBE) que inhibe irreversiblemente la enzima; y un modelo in vitro humano basado en células madre mesenquimales (MSCs) derivadas de individuos sanos y pacientes con enfermedad de Gaucher. Pudimos demostrar en los tres modelos estudiados una estimulación en la formación de osteoclastos como también la disminución en la funcionalidad de osteoblastos y osteocitos cuando la actividad de la GCasa era inhibida, lo que en conjunto llevarían a un daño óseo. Por otro lado, demostramos que los adipocitos Gaucher derivados de las MSCs tenían mayor potencial de diferenciación que los adipocitos de individuos sanos. Al realizar el tratamiento con Velaglucerasa alfa (GCasa recombinante) en el modelo in vitro humano, no se logró recuperar la función de los osteoblastos Gaucher. Sin embargo, con el tratamiento con Semaforina 3A recombinante (proteína de secreción que tiene función osteogénica) se observó que la función de mineralización tuvo una mejora. Como conclusión general, se observó que el contexto Gaucher provoca alteraciones en las células del tejido óseo lo que explica, al menos en parte, la problemática ósea de los pacientes. La Semaforina 3A podría considerarse para ser utilizada como complemento de las terapias actuales.
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020-04-06
dc.type.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Tesis de doctorado
http://purl.org/coar/resource_type/c_db06
info:ar-repo/semantics/tesisDoctoral
format doctoralThesis
status_str acceptedVersion
dc.identifier.none.fl_str_mv http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/93197
https://doi.org/10.35537/10915/93197
url http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/93197
https://doi.org/10.35537/10915/93197
dc.language.none.fl_str_mv spa
language spa
dc.rights.none.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)
eu_rights_str_mv openAccess
rights_invalid_str_mv http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 International (CC BY-NC-ND 4.0)
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
dc.source.none.fl_str_mv reponame:SEDICI (UNLP)
instname:Universidad Nacional de La Plata
instacron:UNLP
reponame_str SEDICI (UNLP)
collection SEDICI (UNLP)
instname_str Universidad Nacional de La Plata
instacron_str UNLP
institution UNLP
repository.name.fl_str_mv SEDICI (UNLP) - Universidad Nacional de La Plata
repository.mail.fl_str_mv alira@sedici.unlp.edu.ar
_version_ 1844616067304914944
score 13.070432