Activación por Montelukast del canal BK del hipocampo y sus implicancias para la excitabilidad neuronal
- Autores
- Orsi, Federico
- Año de publicación
- 2024
- Idioma
- español castellano
- Tipo de recurso
- documento de conferencia
- Estado
- versión publicada
- Descripción
- La epilepsia es el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, caracterizado por el incremento en la excitabilidad neuronal. Mi plan de tesis doctoral tiene por objetivo contribuir con la búsqueda de fármacos antiepilépticos. Proponemos centrarnos sobre el canal de K+ de alta conductancia, calcio y voltaje-dependiente (BK), que se expresa ampliamente en el sistema nervioso central (SNC), donde modula la forma y duración de potenciales de acción (PA), además de regular la liberación de neurotransmisores a nivel sináptico. Dado que presenta una distribución ubicua en el organismo, la clave para obtener una farmacología selectiva es apuntar a sus subunidades accesorias, visto que la expresión de las mismas es específica de cada tipo celular. Puntualmente, la subunidad auxiliar β4 del canal BK se expresa en el SNC, donde a nivel del hipocampo su actividad reduce la excitabilidad neuronal. Los ratones KO para β4 presentan epilepsia espontánea compatible con epilepsia del lóbulo temporal (TLE). Por lo tanto, compuestos que activen selectivamente al canal expresado con β4 (α/β4) son de gran interés para mejorar los tratamientos para este tipo de epilepsia. Utilizando la técnica de patch clamp en modo de voltage-clamp, demostramos que el Montelukast (MTK) desplaza la curva de activación hacia voltajes más hiperpolarizados en el canal BK α/β4 heterólogamente expresado en células HEK293 (BK α/β4, 1 µM MTK: ΔV1/2= -68.21 mV ± 6.55; n=7; p<0,05) mientras que el desplazamiento de la curva de activación en ausencia de la subunidad β4 es notoriamente menor (BK α solo, 1 µM MTK: ΔV1/2= -19.26 mV ± 5.62; n=4; p<0,05). Además, en registros en configuración de current-clamp de cortes de cerebro de ratón, encontramos que una población de células granulares del giro dentado (GCDG) exhibió una disminución en el número de potenciales de acción (PA) en presencia de 1 µM de Montelukast (MTK) (a 80pA: PAMTK: 0,44 ± 0,18 vs. PAcontrol: 4,67 ± 0,44, n=9-28, p<0,05). Este efecto está acompañado por una disminución de la resistencia de entrada de las neuronas (IR) (para 1 µM MTK: IRMTK: 342,2 Ω ± 24,7 vs. IRcontrol: 560 Ω ± 31,1, n=9-28, p<0,05) y un aumento del umbral de excitación (rheobase) (para 1 µM MTK: RheoMTK: 89,4 pA ± 6,2 vs. Rheocontrol: 52,5 pA ± 2,9, n=9-28, p<0,05). Nuestros resultados indican que el MTK podría reducir la excitabilidad de las GCDG y podría ser un nuevo tratamiento potencial para la epilepsia del lóbulo temporal (TLE).
Carrera: Doctorado de Ciencias Biológicas Lugar de trabajo: Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP) Organismo: CONICET Año de inicio de beca: 2021 Año de finalización de beca: 2027 Apellido, Nombre del Director/a/e: Martín, Pedro Apellido, Nombre del Codirector/a/e: Raingo, Jesica Lugar de desarrollo: Instituto de Estudios Inmunológicos y Fisiopatológicos (IIFP) Áreas de conocimiento: Neurociencia Tipo de investigación: Básica
Facultad de Ciencias Exactas - Materia
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- Universidad Nacional de La Plata
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La epilepsia es el trastorno neurológico crónico de mayor prevalencia a nivel mundial, caracterizado por el incremento en la excitabilidad neuronal. Mi plan de tesis doctoral tiene por objetivo contribuir con la búsqueda de fármacos antiepilépticos. Proponemos centrarnos sobre el canal de K+ de alta conductancia, calcio y voltaje-dependiente (BK), que se expresa ampliamente en el sistema nervioso central (SNC), donde modula la forma y duración de potenciales de acción (PA), además de regular la liberación de neurotransmisores a nivel sináptico. Dado que presenta una distribución ubicua en el organismo, la clave para obtener una farmacología selectiva es apuntar a sus subunidades accesorias, visto que la expresión de las mismas es específica de cada tipo celular. Puntualmente, la subunidad auxiliar β4 del canal BK se expresa en el SNC, donde a nivel del hipocampo su actividad reduce la excitabilidad neuronal. Los ratones KO para β4 presentan epilepsia espontánea compatible con epilepsia del lóbulo temporal (TLE). Por lo tanto, compuestos que activen selectivamente al canal expresado con β4 (α/β4) son de gran interés para mejorar los tratamientos para este tipo de epilepsia. Utilizando la técnica de patch clamp en modo de voltage-clamp, demostramos que el Montelukast (MTK) desplaza la curva de activación hacia voltajes más hiperpolarizados en el canal BK α/β4 heterólogamente expresado en células HEK293 (BK α/β4, 1 µM MTK: ΔV1/2= -68.21 mV ± 6.55; n=7; p<0,05) mientras que el desplazamiento de la curva de activación en ausencia de la subunidad β4 es notoriamente menor (BK α solo, 1 µM MTK: ΔV1/2= -19.26 mV ± 5.62; n=4; p<0,05). Además, en registros en configuración de current-clamp de cortes de cerebro de ratón, encontramos que una población de células granulares del giro dentado (GCDG) exhibió una disminución en el número de potenciales de acción (PA) en presencia de 1 µM de Montelukast (MTK) (a 80pA: PAMTK: 0,44 ± 0,18 vs. PAcontrol: 4,67 ± 0,44, n=9-28, p<0,05). Este efecto está acompañado por una disminución de la resistencia de entrada de las neuronas (IR) (para 1 µM MTK: IRMTK: 342,2 Ω ± 24,7 vs. IRcontrol: 560 Ω ± 31,1, n=9-28, p<0,05) y un aumento del umbral de excitación (rheobase) (para 1 µM MTK: RheoMTK: 89,4 pA ± 6,2 vs. Rheocontrol: 52,5 pA ± 2,9, n=9-28, p<0,05). Nuestros resultados indican que el MTK podría reducir la excitabilidad de las GCDG y podría ser un nuevo tratamiento potencial para la epilepsia del lóbulo temporal (TLE). |
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