Señales de Ca2+ en el retículo sarcoplasmático cardiaco y señales mitocondriales en la isquemia y reperfusión

• Autores: Cely Ortiz, Diana Catalina Alejandra
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Mattiazzi, Alicia Ramona
• Materia: Ciencias Exactas; Daño miocárdico; Isquemia/ Reperfusión; Daño mitocondrial; PLNKO; S2814D; S2814A; SDKO; SAKO
• Institución: Universidad Nacional de La Plata

El infarto de miocardio (IM) constituye una causa principal de morbilidad y mortalidad en los países occidentales (Mozaffarian D, 2016) y en el mundo (OMS, 2020). Ocurre debido a la obstrucción de una arteria coronaria y el consecuente riego sanguíneo insuficiente. Si bien la reperfusión temprana es la mejor estrategia para limitar el tamaño del infarto, la reperfusión por sí misma, induce injuria adicional (Beller, 2001; Piper, Abdallah, & Schäfer, 2004; Garcia-Dorado, Ruiz-Meana, Inserte, Rodriguez-Sinovas, & Piper, 2012). En este escenario, es ampliamente aceptado que, aunque las causas del efecto deletéreo del episodio isquémico seguido de reperfusión son multifactoriales, el manejo alterado del Ca2+ intracelular juega un papel clave en dicha injuria, participando en la producción de arritmias potencialmente letales y muerte celular. A pesar de su enorme importancia, el conocimiento de los mecanismos que determinan la injuria por isquemia y reperfusión (I/R) es todavía incompleto. En nuestro laboratorio, se ha descripto el rol dual de la quinasa dependiente de Ca2+ y calmodulina (CaMKII) en la I/R: beneficioso en la I/R reversible, o corazón atontado, caracterizado por una disfunción post-isquémica completamente reversible (Said, y otros, 2003) y perjudicial en la I/R irreversible, con daño cardiaco y muerte celular por necrosis y apoptosis (Salas, y otros, 2010; Di Carlo, y otros, 2014). En experimentos previos también se ha descripto una liberación súbita de Ca2+ proveniente del retículo sarcoplasmático (RS) al inicio de la reperfusión (Valverde, y otros, 2010). También se ha demostrado en nuestro y otros laboratorios que la pérdida de Ca2+ a través de los receptores de rianodina (RyR2) del RS, constituye un factor principal tanto en la propensión a arritmias como en la producción de apoptosis y necrosis en la I/R (Salas, y otros, 2010; Van Oort, y otros, 2010; Said M. , y otros, 2011; Di Carlo, y otros, 2014; Mazzocchi, y otros, 2016). Esta pérdida de Ca2+ puede ocurrir por alteración de los RyR2 y/o por aumento del secuestro de Ca2+ y contenido de Ca2+ del RS. Si bien el rol deletéreo de la alteración de los RyR2 ha sido bien establecido, los estudios son contradictorios acerca de si el aumento del secuestro de Ca2+ por el RS resulta beneficioso o perjudicial tanto en el escenario de la I/R como de cualquier condición de sobrecarga de Ca2+, se asocie o no con una alteración de los RyR2 (Cross HR, 2003; Del Monte, y otros, 2004; Yang Y, 2006; Talukder MA, 2007; Zhou X, 2007; Nicolaou P, 2009; Stokke MK, 2010; Kho C, 2015; Valverde, y otros, 2019). Uno de los factores determinantes del daño miocárdico puede ser la capacidad de la mitocondria de manejar el exceso de Ca2+ que libera el RS al inicio de la reperfusión. En el presente trabajo, se realizaron experimentos en ratones genéticamente modificados en distintas proteínas que intervienen en el manejo del Ca2+, a fin de explorar fundamentalmente el rol del aumento del secuestro de Ca2+ en el daño miocárdico durante la I/R, con especial énfasis en el estudio de la función mitocondrial, estudio que no habíamos abordado previamente en forma directa. En conjunto, estos experimentos demuestran que el infarto producido por I/R se asocia íntimamente a una disfunción mitocondrial debida a la pérdida de Ca2+ por el RS. Los resultados sugieren además que el aumento del secuestro de Ca2+ por el RS, lejos de proteger al corazón, exacerba dicho daño y no podría ser usado como una herramienta terapéutica. Aunque ha sido demostrada su utilidad terapéutica para la prevención de arritmias, como las que ocurren en reperfusión (Hüser, Bers, & Blatter, 1998; Del Monte, y otros, 2004; Kawase & Hajjar, 2008; Prunier, y otros, 2008; Bai, y otros, 2013; Valverde, y otros, 2019; Sato, Uchinoumi, & Bers, 2021) o para mejorar la contractilidad disminuida en la insuficiencia cardíaca (Hulot JS, 2016), constituye un arma de doble filo, sobre todo cuando hay alteración de la función de los RyR2 (Valverde & Mattiazzi, 2022), ya que exacerba el daño miocárdico y la disfunción mitocondrial como se demuestra en este trabajo. En cuanto a la importancia del peso relativo de la pérdida y el secuestro de Ca del y por el RS en el daño miocárdico por I/R, si bien los resultados indican que la pérdida de Ca2+ por los RyR2 disfuncionales es el principal responsable del daño miocárdico observado, como ya se discutió, dicha pérdida debe coexistir con un secuestro aumentado, que permita la recarga del RS.
Doctor en Ciencias Exactas, área Ciencias Biológicas
Universidad Nacional de La Plata
Facultad de Ciencias Exactas