Patrones mutacionales en cáncer

• Autores: Martínez Pérez, Elizabeth
• Año de publicación: 2021
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Marino Buslje, Cristina; Parisi, Gustavo; Ponzoni, Ignacio; Castro, Mónica; Cerrudo, Carolina
• Materia: Cáncer; Mutagénesis; Patrones mutacionales; Terapéutica; Proteínas desordenadas; Bioinformática; Cancer; Mutagenesis; Mutational patterns; Therapeutics; Disordered proteins; Bioinformatics; Câncer; Mutação; Padrões mutacionais; Terapêutica; Proteínas bagunçadas
• Institución: Universidad Nacional de Quilmes

Fil: Martínez Pérez, Elizabeth. Fundación Instituto Leloir. Laboratorio de Biología Estructural; Argentina.
El cáncer es uno de los problemas de salud más importantes a nivel mundial y, a pesar de avances recientes en diagnóstico y terapia, la mortalidad sigue siendo inaceptablemente alta. Es la segunda causa de muerte con una estimación global de 14 millones de nuevos casos y 8.2 millones de muertes cada año. Es una enfermedad de evolución clonal, donde una célula adquiere mutaciones y/o alteraciones epigenéticas que la vuelven más apta. El resultado de un tratamiento está fuertemente determinado por las alteraciones en su genoma; de ahí la idea de las terapias personalizadas dirigidas a una o múltiples dianas moleculares. La terapia inmunológica ha demostrado buenos resultados en el tratamiento de algunos tumores, sin embargo solo un 35% de los pacientes se benefician de esta por lo que es necesario encontrar mejores marcadores para predecir su efectividad. El principal objetivo de esta tesis ha sido encontrar patrones entre las mutaciones en los pacientes con cáncer utilizando técnicas bioinformáticas y el análisis de datos públicamente disponibles. Hemos abordado tres temas, las relaciones entre las mutaciones por su utilidad en las terapias dirigidas, las mutaciones que generan resistencia a medicamentos y la carga mutacional total (TMB) como biomarcador de pacientes con beneficio clínico ante la inmunoterapia. Como resultados se obtuvieron relaciones entre mutaciones con significación estadística, algunas de ellas son excluyentes, mientras que otras son comutaciones. Tanto el tipo de relación como las mutaciones implicadas en ella son importantes al momento de seleccionar una terapia multi dirigida. Se encontraron 3 características de las mutaciones drivers (o sea causantes de la enfermedad), lo que nos permite sugerir mutaciones como drivers que aún no son consideradas como tal. Además, se determinó que la mayoría de las mutaciones de resistencia a drogas ocurren cerca del sitio de unión a la misma y en el caso de las quinasas también en el lazo de activación. Por último, se definieron paneles de genes tumor-específicos para predecir con mayor precisión el TMB. Estos paneles son más económicos que los paneles comerciales (Foundation-One y MSK-Impact) ya que requieren secuenciar menos pares de bases. Además contribuimos al estudio de proteínas desordenadas (o con regiones desordenadas) durante estadías en el exterior como colaboraciones.
Cancer is one of the most important health problems in the world, and despite recent advances in diagnosis and therapy, mortality remains unacceptably high. It is the second leading cause of death with a global estimate of 14 million new cases and 8.2 million deaths each year. Cancer is a disease of clonal evolution, where cells acquire mutations and / or epigenetic alterations that give them adaptive advantages with respect to the normal cells. The goal of a treatment is strongly determined by the alterations in his/her genome; hence the idea of personalized therapies directed at one or multiple molecular targets. Immunotherapy has shown good results in the treatment of some tumors, however only 35% of patients benefit from it, so it is necessary to find better markers to predict its effectiveness. The main goal of this thesis has been to find patterns between mutations in cancer patients using bioinformatic techniques and the analysis of public available data. We have approached three problems: the relationships between mutations due to their usefulness in designing targeted therapies; the study of mutations that generate drug resistance; and the prediction of the total mutational burden (TMB) as a biomarker of patients immunotherapy benefit. Our results show a relationship between mutations with statistical significance some of them are mutually exclusive, while others co-occur. Knowing both, the type of relationship and the mutations are important to select a multi-targeted therapy. We found 3 characteristics of driver mutations that allow us to suggest new mutations as drivers not considered as such yet. By other hand, we determined that most of the drug resistance mutations occur near their binding site and, in the case of kinases also in the activation loop. Finally, tumor-specific gene panels were defined to accurately predict TMB. These panels are cheaper than currently used commercial panels (Foundation-One and MSK-Impact) as they require fewer base pairs to be sequenced. Also, we contribute to the study of disordered proteins (or with disordered regions) during my stays abroad in collaborative works.