Generación “one-pot” de sistemas heterocíclicos utilizando reacciones asistidas por microondas

• Autores: Lorenzo, Fernando Javier
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Mandolesi, Sandra Delia; Ocampo, Romina Andrea
• Materia: Química; Irradiación por microondas; Reacciones multicomponentes; Química medicinal; 4-tiazolidinonas; 1,3-oxatiolano-5-onas
• Institución: Universidad Nacional del Sur

En este trabajo de Tesis Doctoral se presentan metodologías sintéticas sostenibles y eficientes orientadas a la obtención de heterociclos con potencial farmacológico, haciendo especial énfasis en el empleo de reacciones multicomponentes (RMC) y en la aplicación de estrategias de síntesis tales como la irradiación por microondas y la catálisis heterogénea. En particular, se abordó el estudio de la preparación y caracterización de nuevas 4-tiazolidinonas y 1,3-oxatiolano-5-onas, así como la evaluación de sus propiedades biológicas y el estudio de los factores que influyen en la selectividad de las reacciones aquí evaluadas. En el Capitulo 2, mediante un método quimioselectivo y altamente eficiente, se sintetizaron nuevas 4-tiazolidinonas sustituidas con un residuo glicosídico derivado de la D-fructosa. La reacción multicomponente asistida por microondas en ausencia de solvente permitió obtener los productos deseados en tiempos cortos y con rendimientos elevados. Posteriormente, se implementó un método de purificación mediante el agregado de etanol en frío que posibilitó el aislamiento de los diastereoisómeros puros. Los compuestos purificados se evaluaron como posibles inhibidores del factor Xa (FXa), mostrando resultados prometedores en ensayos in vitro. En una segunda etapa, se diseñó una RMC asistida por microondas para la síntesis de 4-tiazolidinonas glicosiladas catalizadas con distintas zeolitas con el objetivo de lograr diasteroselectividad en la reacción. A su vez, se estudió el efecto del solvente y de distintos catalizadores como ácidos de Lewis donde se evaluó el rendimiento catalítico de diversas zeolitas, observándose mejoras significativas en los rendimientos y una marcada quimio- y diastereoselectividad. La zeolita ZSM-5 se destacó por su excelente desempeño catalítico. Los productos obtenidos se ensayaron biológicamente como posibles inhibidores de Akt, demostrando que una nueva 4- tiazolidinona glicosilada presentó actividad citotóxica selectiva frente a células de rabdomiosarcoma, con escaso efecto sobre células normales, lo que resalta su potencial terapéutico. En el Capítulo 3 y en el marco del desarrollo de nuevos agentes antiparasitarios, se implementó una metodología sostenible y mejorada comparada con las técnicas tradicionales, para la síntesis de derivados de 1,3-oxatiolano-5-onas. Estos productos heterocíclicos se obtuvieron mediante una ciclocondensación en ausencia de solvente y asistida por microondas de distintos aldehídos con ácido 2-mercaptoacético (ácido tioglicólico), alcanzando rendimientos de buenos a excelentes en tiempos reducidos. La evaluación biológica frente a Caenorhabditis elegans reveló que varios derivados poseen alta potencia nematicida, mientras que los estudios in silico (SwissADME) indicaron propiedades farmacocinéticas favorables y adecuada similitud con fármacos conocidos. Finalmente, se presentó un nuevo enfoque catalítico para la síntesis de 1,3-oxatiolano-5-onas a partir de cetonas, empleando un sistema heterogéneo basado en nanopartículas de magnetita (MNP) bajo irradiación por microondas. El método permitió acceder a los productos con rendimientos de buenos a muy buenos en condiciones suaves, demostrando la viabilidad de la catálisis con MNP en procesos limpios y reutilizables. La combinación de catálisis mediante nanopartículas magnéticas, irradiación por microondas y optimización estadística mediante diseño de experimentos (DoE) consolidó un procedimiento rápido, reproducible y sostenible para la obtención de heterociclos con potencial aplicación en química medicinal.
This doctoral thesis presents sustainable and efficient synthetic methodologies aimed to obtain heterocycles with pharmacological potential, with special emphasis on the use of multicomponent reactions (MCR) and the application of strategies synthesis such as microwave irradiation and heterogeneous catalysis. In particular, it addresses the study to the preparation and characterization of new 4-thiazolidinones and 1,3-oxathiolane-5- ones, as well as the evaluation of their biological properties and the study of the factors that influence the selectivity of the reactions evaluated here. In Chapter 2, new 4-thiazolidinones substituted with a glycosidic residue derived from D-fructose were synthesized using a chemoselective and highly efficient method. The microwave-assisted multicomponent reaction in the absence of solvent allowed the desired products to be obtained in short times and with high yields. Subsequently, a purification method was implemented by adding cold ethanol, which enabled the isolation of pure diastereoisomers. The purified compounds were evaluated as potential factor Xa (FXa) inhibitors, showing promising results in in vitro assays. In a second stage, a microwave-assisted RMC was designed for the synthesis of glycosylated 4-thiazolidinones catalyzed with different zeolites in order to achieve diastereoselectivity in the reaction. In turn, the effect of the solvent and different Lewis acid catalysts was studied, evaluating the catalytic performance of various zeolites and observing significant improvements in yields and marked chemo- and diastereoselectivity. Zeolite ZSM-5 stood out for its excellent catalytic performance. The products obtained were biologically tested as potential Akt inhibitors, demonstrating that a new glycosylated 4-thiazolidinone exhibited selective cytotoxic activity against rhabdomyosarcoma cells, with little effect on normal cells, highlighting its therapeutic potential. In Chapter 3, within the framework of the development of new antiparasitic agents, a sustainable and improved methodology was implemented for the synthesis of 1,3- oxathiolane-5-one derivatives compared to traditional techniques. These heterocyclic products were obtained by microwave-assisted cyclocondensation in the absence of solvent of different aldehydes with 2-mercaptoacetic acid (thioglycolic acid), achieving good to excellent yields in reduced times. Biological evaluation against Caenorhabditis elegans revealed that several derivatives possess high nematicidal potency, while in silico studies (SwissADME) indicated favorable pharmacokinetic properties and adequate similarity to known drugs. Finally, a new catalytic approach for the synthesis of 1,3-oxathiolane-5-ones from ketones was presented, using a heterogeneous system based on magnetite nanoparticles (MNP) under microwave irradiation. The method allowed the access to products with good to very good yields under mild conditions, demonstrating the viability of MNP catalysis in clean and reusable processes. The combination of magnetic nanoparticle catalysis, microwave irradiation, and statistical optimization through design of experiments (DoE) established a rapid, reproducible, and sustainable procedure for obtaining heterocycles with potential applications in medicinal chemistry.
Fil: Lorenzo, Fernando Javier. Universidad Nacional del Sur. Departamento de Química; Argentina