Estudio del rol de los receptores AT1 de Angiotensina II en alteraciones conductuales y neuroquímicas en un modelo preclínico hipoglutamatérgico de esquizofrenia

• Autores: Occhieppo, Victoria Belén
• Año de publicación: 2021
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bregonzio, Claudia; Pérez, Mariela Fernanda; Guido, Mario Eduardo; Sánchez, María Cecilia; Ramos, Javier Alberto
• Materia: Angiotensina II; Neuróglia; Conducta; Anfetamina; Neuroquímica; Esquizofrenia; Antipsicóticos; Receptores dopaminergicos; Modelos animales
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021
Fil: Occhieppo, Victoria Belén. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Bregonzio, Claudia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Bregonzio, Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Fil: Pérez, Mariela Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Pérez, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Fil: Guido, Mario Eduardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina.
Fil: Guido, Mario Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.
Fil: Sánchez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Sánchez, María Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: Ramos, Alberto Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología Celular y Neurociencia Prof. Eduardo E. De Robertis; Argentina.
Resumen: La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica crónica que afecta la supervivencia y calidad de vida del 1% de la población mundial y que se caracteriza por presentar signos conductuales positivos (alucinaciones, delirios), negativos (asociabilidad, desmotivación) y déficit cognitivo. Estas alteraciones conductuales tienen su base en cambios en la neurotransmisión dopaminérgica, glutamatérgica y GABAérgica. La subpoblación de interneuronas que expresan parvalbúmina juegan un rol preponderante en el desarrollo de la esquizofrenia, constituyendo un marcador esencial en los modelos de esta patología. La administración aguda y repetida de ketamina, un antagonista de los receptores NMDA, constituyen modelos preclínicos validados ya que recrean los aspectos conductuales y algunos neuroquímicos, típicos de esta patología. Los tratamientos disponibles para esta patología son paliativos, y el 20-30 % son refractarios para el control de los signos positivos. Por esta razón resulta imperativo la búsqueda de nuevos blancos y métodos terapéuticos. Angiotensina II, a través de los receptores AT1, posee un rol neuromodulador sobre los sistemas dopaminérgicos, serotoninérgicos y GABAérgicos, así como proinflamatorio. Se ha descrito la síntesis de Angiotensina II a nivel cerebral, así como la expresión del receptor AT1 en todos los componentes de la unidad neurovascular; jugando un rol crítico en las alteraciones inducidas por la administración de psicoestimulantes y procesos neurodegenerativos. Considerando esta evidencia, nos proponemos evaluar en rol de los receptores AT1 en las alteraciones conductuales a largo plazo, generados por la administración repetida de ketamina; así como cambios en el patrón activación y expresión de interneuronas GABAérgicas, principalmente parvalbuminérgicas, y en la unidad neurovascular (astroglía, microglía, neuronas y microvasculatura). Por otro lado, también evaluaremos el efecto del bloqueo de los receptores AT1 en la respuesta conductual a una administración aguda de ketamina. El receptor AT1 participa en los cambios neuroadaptativos, proinflamatorios/pro-oxidativos y conductuales a largo plazo generados por la administración repetida de ketamina; sin embargo, carecen de efecto en las respuestas agudas a la misma. Los resultados de esta tesis suman evidencias al gran espectro de acción de ketamina y amplían la información sobre el rol de los receptores AT1 en las alteraciones inducidas por la administración de fármacos psicotrópicos propuestas anteriormente en nuestro grupo de trabajo, sustentando su rol preponderante en patologías psiquiátricas.
Abstract Schizophrenia is a chronic psychiatric disease affecting the survival and quality of life of 1% worldwide and is characterized by positive behavioural signs (hallucinations, delusions), negative (associability, demotivation) and cognitive deficits. These behavioural alterations have a common basis in dopaminergic, glutamatergic, and GABAergic neurotransmission changes. To this last respect, the subpopulation of parvalbumin-expressing interneurons plays a preponderant role in the development of schizophrenia, constituting an essential marker in the models of this pathology. The acute or repeated administration of Ketamine, an antagonist of NMDA receptors, are validated preclinical models since recreating the behavioural and, some, neurochemical features of this pathology. In addition to the absence of complete remission, 20-30% of patients with schizophrenia are refractory to the available treatments aimed at alleviating the positive signs, while there are no treatments for negative signs or cognitive déficits. Therefore, the search for new targets and therapeutic methods is imperative. Angiotensin II, through AT1 receptors, has a neuromodulatory role on the dopaminergic, serotonergic and GABAergic systems, as well as pro-inflammatory. The synthesis of Angiotensin II at the brain level has been well described, as well as the expression of the AT1 receptor in all the components of the neurovascular unit, playing a critical role in the alterations induced by the administration of psychostimulants and neurodegenerative processes. Considering this evidence, we propose to evaluate the role of AT1 receptors in long-term behavioural changes, generated by the repeated administration of Ketamine; as well as changes in the activation and expression pattern of GABAergic interneurons, mainly in the parvalbumin-positive subpopulation, and in the neurovascular unit (astroglia, microglia, neurons and microvasculature). On the other hand, we will also evaluate the effect of blocking AT1 receptors on the behavioural response to an acute dose of Ketamine. The AT1 receptor is involved in the long-term neuroadaptive, pro-inflammatory / pro-oxidative and behavioural changes generated by the repeated administration of Ketamine; however, they do not affect the acute responses of the psychostimulant. The results of this thesis add evidence to the wide spectrum of action of Ketamine and expand the role of the AT1 receptor in the alterations induced by the administration of psychostimulants previously proposed in our group, supporting its preponderant role in psychiatric pathologies.
2023-04-30
Fil: Occhieppo, Victoria Belén. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Bregonzio, Claudia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Bregonzio, Claudia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Fil: Pérez, Mariela Fernanda. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacología; Argentina.
Fil: Pérez, Mariela Fernanda. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Farmacología Experimental de Córdoba; Argentina.
Fil: Guido, Mario Eduardo. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina.
Fil: Guido, Mario Eduardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Química Biológica de Córdoba; Argentina.
Fil: Sánchez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Sánchez, María Cecilia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: Ramos, Alberto Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Biología Celular y Neurociencia Prof. Eduardo E. De Robertis; Argentina.