Sensibilización a cocaína inducida por estrés : estudio del citoesqueleto de actina

• Autores: Esparza, María Alejandra
• Año de publicación: 2013
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Cancela, Liliana Marina; Cáceres, Alfredo Oscar; Bregonzio, Claudia; Rivero, Virginia Elena; Genaro, Ana María
• Materia: Cocaína; Farmacología; Espinas Dendríticas; Represión-Sensibilización; Citoesqueleto de Actina; Estrés fisiológico
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencia Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2013
Fil: Esparza, María Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Tanto en animales de experimentación como en humanos, la administración repetida de psicoestimulantes aumenta la respuesta conductual ante una nueva exposición. Este fenómeno, se denomina "sensibilización" y puede extenderse al efecto que produce la exposición a situaciones de estrés sobre la acción de psicoestimulantes denominándose "sensibilización cruzada". Así, la respuesta conductual a distintas drogas de abuso sería modulada por la experiencia previa del individuo, apoyando la idea de un rol de los eventos estresantes en la vida como un factor de vulnerabilidad en los desordenes del uso de sustancias psicoactivas (Tuerk etal., 2009). El fenómeno de sensibilización conductual es, por lo tanto, un ejemplo de plasticidad dependiente de la experiencia, inducida por drogas o estrés, asociado a la plasticidad de las sinapsis excitatorias. En las espinas dendríticas, se localizan primariamente las sinapsis excitatorias y las adaptaciones moleculares que median la neuroplasticidad en la transmisión excitatoria. En este sentido, los cambios en la señalización celular y la morfología de las espinas dendríticas contribuirían a las adaptaciones inducidas por drogas o estrés (Robinson & Kolb, 2004; Shen et al., 2009; Christoffel et al., 201 lb). Además, es bien conocido que la morfología de las espinas dendríticas y la inserción de proteínas en la densidad postsináptica (PSD) es regulada a través de la dinámica de actina (Krause et al., 2003; McGee & Bredt, 2003; Matus, 2005), la cual, a su vez, es controlada por proteínas de unión a actina (ABPs, por sus siglas en ingles actin bindingproteins) (dos Remedios etal., 2003). Teniendo en cuenta que la dinámica de actina y los cambios en la morfología de las espinas han sido asociadas a modificaciones en la neurotransmisión glutamatérgica durante la expresión del fenómeno de sensibilización a cocaína (Toda et al., 2006; Shen et al., 2009; Toda et al., 2010), consideramos pertinente identificar si estos mecanismos neurobiológicos que modulan los efectos inducidos por la administración repetida de cocaína, también ocurren en un modelo de sensibilización a esta droga inducido por estrés y demostrar la relevancia de estas adaptaciones mediante intervenciones farmacológicas. Este estudio provee evidencias que asocian la sensibilización a cocaína inducida por estrés crónico con cambios a largo plazo en el núcleo accumbens (NAc), incluyendo alteraciones en las ABPs, el incremento en el tamaño de la PSI), paralelo a una mayor expresión de los receptores AMPA en superficie y el aumento en las espinas dendríticas de tipo mushroom. Las alteraciones en las ABPs en el NAc, revelan modificaciones en la estructura del citoesqueleto de actina durante la expresión de la sensibilización a cocaína. Más aún, el bloqueo de la sensibilización cruzada estrés/cocaína por latrunculina A en el xl' María Alejandra Esparza Resumen NAc core demuestra la relevancia de la integridad del citoesqueleto de actina en la expresión de la sensibilización a cocaína inducida por estrés. Dichos cambios fueron observados concomitantemente con un incremento en la expresión de superficie de los receptores AMPA en el NAc solo en aquellos animales pre-estresados que recibieron una inyección aguda de cocaína, pudiéndose, además, bloquear la respuesta conductual sensibilizada de los animales estrés/cocaína a través de la inyección de CNQX en el NAc core. En la misma línea, latrunculina A en NAc también fue capaz de revertir el incremento en la expresión de superficie de la subunidad GluRi inducido por cocaína en animales previamente estresados, estableciéndose, de esta manera, la relación entre la integridad del citoesqueleto de actina, la expresión de los receptores AMPA en superficie y la expresión de la sensibilización conductual. Además el presente estudio demuestra una divergencia en la regulación de las espinas dendríticas en las subregiones core y shell del NAc. Específicamente, los cambios persistentes en la densidad de espinas maduras por estrés se observo en el NAc core pero no en el shell, siendo dicho hallazgo consistente con la idea de que el NAc core mediaría los efectos a largo plazo relacionados con el fenómeno de sensibilización cruzada. Por otra parte, los resultados obtenidos en relación a la corteza prefrontal (CPf) no establecen una asociación entre la integridad del citoesqueleto de actina, las alteraciones estructurales observadas en las espinas dendríticas y la expresión de la sensibilización cruzada. Finalmente, los presentes resultados sugieren cambios relacionados con la sensibilización cruzada en los patrones de conectividad sináptica en el NAc core y son consistentes con la posibilidad de que el incremento en el tamaño de la PSD y en la expresión de los receptores AMPA en el grupo estrés/cocaína, sumado al cambio morfológico de las espinas dendríticas gatillado por estrés crónico, podrían estar contribuyendo a la expresión de la sensibilización a cocaína inducida por estrés
Fil: Esparza, María Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.