Capacidad inmunoreguladora de células dendríticas tratadas con antígenos de Fasciola Hepática conjuntamente con ligandos para receptores de tipo TOLL

• Autores: Falcon, Cristian Roberto
• Año de publicación: 2012
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Cervi, Laura Alejandra; Motran, Claudia Cristina; Rubiales de Barioglio, Susana Elizabeth; Hallak, Marta Elena; Di Genaro, María Silvia
• Materia: Helmintiasis; Fasciola hepática; Parásitos; Parasitología medica; Receptores Toll-like; Células dendríticas; Inmunología
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Dr. en Ciencias Químicas)--Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2012.
Fil: Falcon, Cristian Roberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Las helmintiasis son enfermedades producidas por parásitos extracelulares denominados helmintos, lombrices, tenias, filarias o gusanos. Se calcula que estos parásitos afectan a casi 3 billones de personas en el mundo (Sullivan y col., 2011) y aunque están asociados a una baja mortalidad, estas patologías han incrementado su número convirtiéndose en un problema serio para la salud humana en especial en países en desarrollo. Este tipo de parásitos crean en su huésped un ambiente que regula la respuesta inmune, de tal manera de asegurar su propia subsistencia a largo plazo. Este ambiente controlado por el organismo externo provoca un desbalance tal en el sistema inmune que no solo permite al parásito sobrevivir sino que afecta también la respuesta contra otros patógenos de diversa naturaleza como pueden ser bacterias, virus, hongos, etc., lo que puede generar un daño mayor por co-infecciones. En los últimos años se han realizado esfuerzos para comprender los mecanismos que llevan a este estado de inmuno-condicionamiento provocado por la infección con helmintos y la razón por la cual respuestas antiguamente asociadas con la protección no resultan eficaces para eliminar estos parásitos. Es conocido que las helmintiasis están asociadas a un perfil inmunológico de tipo T helper 2 (Th2), sin embargo este tipo de respuesta solo ha mostrado un alto grado de protección en infecciones por helmintos intestinales. Esto puede ser explicado por el marco regulador que induce el parásito a la respuesta de tipo Th2, que se diferencia muy bien del Th2 "inflamatorio" qué se puede observar en el asma alérgico por ejemplo. Ha sido demostrado que este tipo de infecciones provocan la generación y expansión de células T reguladoras (Foxp3, Tri, etc.) que ayudan a aminorar la respuesta contra estos patógenos. Además, ha sido documentada la forma en que los parásitos helmintos afectan directamente la 12 sobrevida y función de células de la inmunidad innata tales como eosinófilos, mastocitos y macrófagos, cuyo rol en última instancia es combatir a estos organismos. Por esta razón, el estudio profundo de estas infecciones ayuda a dilucidar los mecanismos usados por esta clase de patógenos para evadir al sistema inmune. Este conocimiento permite el diseño de diversas estrategias tanto para combatir este tipo de enfermedades, que afectan la salud humana y animal, como así también utilizar o "imitar" estos mecanismos a través de la utilización de moléculas, tanto somáticas como secretadas por el parásito y que pueden resultar beneficiosas en la disminución de respuestas inmunes exacerbadas como las de tipo autoinmune. En este trabajo de tesis se estudiaron los mecanismos moleculares mediante los cuales antígenos de F. hepatica inhiben la maduración de las células dendríticas (DC) por ligandos para receptores tipo ToIl (TLRs). Además mediante manipulación ex-vivo de estas células en presencia de un extracto total de F. hepatica (TE) y lipopolisacarido (LPS) se obtuvieron dos estados de activación bien diferenciados y con propiedades muy diferentes. Por un lado el cultivo de las DC simultáneamente estimuladas con TE y LPS desarrolla un perfil de tipo regulador con secreción disminuida de citoquinas pro-inflamatorias y una alta expresión de IL-10 e IL-27 (ambas anti-inflamatorias), siendo estas células capaces de disminuir respuestas no deseadas como las del rechazo alogénico, tanto en un modelo murino como también usando células humanas. Por otro lado, mediante la incubación de las DC con TE durante 90 minutos previos al agregado de LPS se logro el desarrollo de un perfil altamente inmunogénico y específico contra antígenos de F. hepatica capaz de inducir una respuesta adaptativa de tipo Thl que resulta protectiva frente a la infección experimental. Por último, se logró identificar y purificar una molécula de bajo peso molecular derivada de TE, con similares propiedades inmunoreguladoras que el extracto total, lo cual parece ser prometedor a los fines de generar una proteína recombinante con propiedades inmunosupresoras y que podría resultar un posible agente vacuna¡ contra esta enfermedad endémica en el ganado de nuestro país.
Fil: Falcon, Cristian Roberto. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.