Estudio de los mecanismos metabólicos y moleculares que participan en la activación del Linfocito T CD4 y su impacto en la respuesta inmune durante la Infección por Trypanosoma cru...

• Autores: Ana, Yamilé
• Año de publicación: 2021
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Stempin, Cinthia Carolina; Touz, María Carolina; Montes, Carolina Lucia; Daniotti, José Luis; Gómez, Karina Andrea
• Materia: Bioquímica; Linfocitos b; Linfocitos T; Antígenos; Trypanosoma cruzi; Citosina
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2021
Fil: Ana, Yamilé. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Stempin, Cinthia Carolina. Universidad Nacional de Córdoba. Faculta de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Stempin, Cinthia Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: Touz, María Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina.
Fil: Montes, Carolina Lucia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Montes, Carolina Lucia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: Daniotti, José Luis. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina.
Fil: Gómez, Karina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular Dr. Héctor N. Torres; Argentina.
Resumen: La enfermedad de Chagas fue catalogada en 2005 por la OMS, como una de las enfermedades tropicales desatendidas del mundo. Su prevalencia e incidencia se han incrementado no solo en los países donde la transmisión es principalmente vectorial, sino también en países no endémicos como consecuencia de la globalización. Si bien se conoce que las complicaciones de la infección crónica ocurren en un 30-40% de los infectados, se estima que a causa del sub-diagnóstico, la falta de consultas y controles de las personas o de la reducida sensibilidad de las pruebas que se realizan, podría ser mayor. De hecho, constituye una enfermedad inhabilitante, con un gran deterioro en la calidad de vida y una alta tasa de mortalidad. Los tratamientos son escasos, y es necesario profundizar en los mecanismos que conducen a la infección crónica persistente de modo que sea posible descubrir objetivos terapéuticos eficaces ya sea para mejorar el pronóstico y destino de la patología o en un mejor escenario, para erradicar la infección. A pesar de décadas dedicadas al estudio de la respuesta inmune frente a esta infección, poco se conoce sobre las causas que conducen a los defectos en la respuesta efectora. En este trabajo de tesis doctoral nos enfocamos en el fenotipo metabólico y mitocondrial que adquiere la célula T CD4 durante la infección y sus repercusiones funcionales, que podrían explicar las fallas en dicho compartimiento celular. Los resultados obtenidos durante el desarrollo de esta tesis demuestran que, durante la fase aguda de la infección, los linfocitos T CD4 adquieren un perfil metabólico glucolítico y oxidativo exacerbado con altos niveles de especies reactivas del oxígeno mitocondrial (ROSm) cuya acumulación se evidencia desde tiempos tempranos de la infección. Los altos niveles de ROSm observados durante la fase aguda se correlacionan con un incremento en la depolarización o daño mitocondrial. Observamos que las células T CD4 efectoras se ven fuertemente afectadas con estas alteraciones durante la fase aguda de la infección. Estas células, además, presentan menor funcionalidad y son más susceptibles a la apoptosis. Esta última podría relacionarse a un déficit de sistemas antioxidantes, así como a alteraciones en la dinámica mitocondrial. En este sentido, el tratamiento in vitro con el antioxidante NAC, redujo la apoptosis en células T CD4 con daño mitocondrial. Adicionalmente, el tratamiento in vivo durante la fase aguda de la infección con ribósido de nicotinamida (NR), un precursor de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) que es capaz de estimular la mitofagia, disminuyó la frecuencia de células T CD4 con mitocondria depolarizada y productoras de ROSm. Más aún, demostramos que los defectos mitocondriales son dependientes de la señalización del TCR y están relacionados al contexto de la infección, ya que no se producen en un modelo de inmunización. En conjunto, estos resultados son los primeros en demostrar que la infección aguda por T. cruzi desencadena alteraciones metabólicas y mitocondriales en células T CD4 que están vinculadas a una función deficiente y a la inducción de apoptosis. De esta forma, estos eventos contribuirían a la incapacidad de la respuesta inmune del hospedador de eliminar al parásito. Por lo tanto, estos resultados proporcionan nuevos conocimientos que permiten comprender los procesos moleculares y metabólicos que impulsan la disfunción y destino de las células T CD4 durante la infección.
2023-09-30
Fil: Ana, Yamilé. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
Fil: Stempin, Cinthia Carolina. Universidad Nacional de Córdoba. Faculta de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Stempin, Cinthia Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: Touz, María Carolina. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigación Médica Mercedes y Martín Ferreyra; Argentina.
Fil: Montes, Carolina Lucia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Bioquímica Clínica; Argentina.
Fil: Montes, Carolina Lucia. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología; Argentina.
Fil: Daniotti, José Luis. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Química Biológica; Argentina.
Fil: Gómez, Karina Andrea. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular Dr. Héctor N. Torres; Argentina.