Efecto de los ácidos grasos ω-3 en la carcinogénesis pancreática

• Autores: Garay, María Isabel
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Pasqualini, María Eugenia
• Materia: Cáncer de páncreas; Eicosanoides; Factores de transcripción; MEDICINE; NATURAL SCIENCES::Biology
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Fil: Garay, María Isabel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.
El adenocarcinoma de páncreas ductal (ACPD) es uno de los cánceres más mortales entre todas las neoplasias del mundo occidental y sólo el 6% de los pacientes con diagnóstico de este cáncer pueden sobrevivir hasta 5 años. Por esto, la comprensión de los mecanismos que controlan la progresión de este tipo de cáncer es esencial para el desarrollo de terapias futuras para esta enfermedad. Su agresividad y resistencia a agentes terapéuticos convencionales lo hace una enfermedad incurable. Se ha determinado que en la patogenia de cánceres pancreáticos participan cambios en la expresión de genes que no requieren modificaciones en la secuencia de ADN (epigenética). Estos cambios son modulados por factores ambientales y nutricionales. Entre los factores nutricionales, los ácidos grasos poliinsaturados (PUFAs) y sus derivados de las enzimas lipoxigenasas (LOXs) y cicloxigenasas (COXs) como los eicosanoides, modulan el proceso carcinogénico. Estos lípidos activan vías de señalización celular produciendo cambios específicos en la expresión génica afectando la proliferación y muerte celular, la migración, la angiogénesis y la producción de matriz extracelular. Una vía característica en la iniciación de PDAC es la activación del ligando modificado por lípidos SHH. Los PUFAs son además ligandos naturales del factor de transcripción PPARγ el cual es clave en la red metabólica de SHH. Los ácidos grasos ω-3, en particular, el ácido eicosapentaenoico (EPA; 20:5, ω-3) y el ácido docosahexaenoico (DHA; 22:6, ω-3), han mostrado ejercer efectos antitumorales alterando el proceso neoplásico. En este sentido, se conoce tanto por experimentos in-vivo como in-vitro, tanto nuestros como de otros laboratorios, que la suplementación exógena con ácidos grasos ω-3 disminuye la viabilidad celular y tumoral aumentando la apoptosis y además reduciendo el riesgo de cáncer pancreático en pacientes diagnosticados. Nuestros resultados aportan evidencias que respaldan los efectos antitumorales de los PUFAs ω-3, EPA y DHA tanto en estudios in-vitro, empleando la línea de cáncer de páncreas humano PANC-1 como in-vivo, en ratones transgénicos KPC knock-in. Así observamos que, empleando una combinación de estudios moleculares y celulares, el tratamiento con los PUFAs ω-3 redujeron la expresión de los genes y proteínas SHH, TGFβ e IL-6 y aumentaron los niveles de expresión de PPARγ. Esto condujo a una reducción en la viabilidad celular y la migración de forma dependiente de la dosis de PUFAs como así también en la producción de ROS con la consecuente activación de PPARγ. El perfil lipídico de la membrana en las células tumorales PANC-1 y KPC se correlacionó con el tratamiento con PUFAs puros y dietéticos respectivamente observándose además una reducción en la producción de eicosanoides pro-tumorigénicos en animales y células tratados con PUFAs ω-3. Los ω-3 redujeron la expresión de SHH y el tamaño tumoral, la desmoplasia estromal en páncreas y las metástasis de pulmón e hígado de manera significativa demostrando el rol de este factor de transcripción en el desarrollo tumoral. Por otro lado, los ω-3 aumentaron significativamente los niveles de PPARγ en el tumor pancreático gatillando así un incremento en el número de células apoptóticas. En conjunto, nuestros resultados definen un nuevo mecanismo molecular implicado en la biología tumoral y en las funciones anti-tumorales de EPA y DHA que podrían servir como base para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos.
Fil: Garay, María Isabel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales. Doctorado en Ciencias Biológicas; Argentina.