Desarrollo de sistemas supramoleculares de antimicrobianos para el tratamiento de patologías infecciosas

• Autores: Bartolilla, Antonela
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Aiassa, Virginia; Longhi, Marcela Raquel; Sola, Claudia Del Valle; Silva, Oscar Fernando; Zoppi, Ariana; Maggio, Ruben Mariano
• Materia: Antiobióticos; Química supramolecular; Claritromicina; Medicamentos; Sistemas de liberación de medicamentos; Salud pública; Cristales líquidos; Staphylococcus aureus; Biofilmes; Farmacia; Biofarmacéutica
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025
Fil.: Bartolilla, Antonela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
El presente trabajo de tesis tuvo como objetivo contribuir al desarrollo de alternativas antimicrobianas eficaces frente a infecciones de alto impacto en salud pública, mediante la obtención y caracterización de sistemas supramoleculares basados en claritromicina. Se desarrollaron cinco sistemas supramoleculares: dos en estado semisólido, identificados como cristales líquidos colestéricos, y tres en estado sólido, correspondientes a dos xerogeles y una sal farmacéutica. Los sistemas semisólidos presentaron comportamiento liotrópico y termotrópico, confirmado mediante microscopía de luz polarizada, análisis reológico y estudios efecto de la temperatura y de la concentración. Los geles mostraron estructuras viscoelásticas con tamaños de partícula nanométricos moderadamente homogéneos. En cuanto a los sistemas sólidos, la caracterización mediante espectroscopía infrarroja con transformada de Fourier, resonancia magnética nuclear y difracción de rayos X de polvos permitió identificar nuevas fases cristalinas con interacciones no covalentes predominantes. En los xerogeles se evidenció un ordenamiento lamelar. Un aspecto distintivo de este trabajo es el diseño de sistemas carrier-free, en los cuales la claritromicina actúa no solo como ingrediente farmacéutico activo sino también como componente estructural de la red supramolecular. Esta estrategia permite prescindir de excipientes o tensioactivos, optimizar la carga terapéutica y simplificar el perfil formulativo, en línea con enfoques contemporáneos de sistemas de liberación más eficientes y racionales. Desde el punto de vista funcional, todos los sistemas desarrollados incrementaron significativamente la actividad antimicrobiana de la claritromicina y conservaron o mejoraron su eficacia frente a biofilms de Staphylococcus aureus. La formación de la sal con ácido p-aminobenzoico resultó en una notable mejora en la solubilidad y la velocidad de disolución del antibiótico. Los estudios de estabilidad mostraron que los cristales líquidos colestéricos se mantuvieron estables durante 15 días bajo refrigeración (2-8 °C). Los sistemas sólidos exhibieron una excelente estabilidad física y química. Tanto los cristales líquidos colestéricos como la sal con ácido p-aminobenzoico conservaron su actividad antimicrobiana a lo largo del tiempo. En conjunto, estos resultados consolidan el valor de las estrategias de obtención de sistemas supramoleculares y de modificación del estado sólido como herramientas racionales para superar las limitaciones biofarmacéuticas de ingredientes farmacéuticos activos con potencial terapéutico. Los sistemas desarrollados representan plataformas prometedoras para el diseño de formulaciones sólidas y semisólidas innovadoras, con aplicaciones clínicas potenciales en infecciones cutáneas, orales y respiratorias crónicas.
This thesis aimed to contribute to the development of effective antimicrobial alternatives for the treatment of infections with significant public health impact through the design and characterization of supramolecular systems based on clarithromycin. Five supramolecular systems were developed: two in the semisolid state, identified as cholesteric liquid crystals, and three in the solid state, comprising two xerogels and one pharmaceutical salt. The semisolid systems exhibited both lyotropic and thermotropic behavior, as confirmed by polarized light microscopy, rheological analysis and studies of the effect of temperature and concentration. These gels displayed viscoelastic structures with moderately homogeneous particle sizes in the nanometric range. For the solid systems, characterization using Fourier-transform infrared spectroscopy, nuclear magnetic resonance, and powder X-ray diffraction enabled the identification of new crystalline phases, predominantly stabilized by non-covalent interactions. Both xerogels exhibited a lamellar supramolecular arrangement. A distinctive feature of this work is the design of carrier-free systems, in which clarithromycin acts not only as the active pharmaceutical ingredient but also contributes directly to the structural architecture of the assembly. This approach allows for the exclusion of excipients or surfactants, enhances drug loading, and supports a more streamlined and rational formulation strategy, in line with contemporary principles of efficient drug delivery. Functionally, all systems significantly enhanced the antimicrobial activity of clarithromycin and either preserved or improved its efficacy against Staphylococcus aureus biofilms. Salt formation with p-aminobenzoic acid notably increased the solubility and dissolution rate of the antibiotic. Stability studies showed that the cholesteric liquid crystals remained stable for 15 days under refrigeration (2-8 °C). The solid systems exhibited excellent physical and chemical stability. Both the cholesteric liquid crystals and the salt with p-aminobenzoic acid retained their antimicrobial activity over time. Overall, these results underscore the value of supramolecular assembly and solid-state modification strategies as rational tools to overcome the biopharmaceutical limitations of active pharmaceutical ingredients with therapeutic potential. The systems developed represent promising platforms for the design of innovative solid and semisolid formulations with potential clinical applications in chronic cutaneous, oral, and respiratory infections.
2027-11-30
Fil.: Bartolilla, Antonela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.