Rol modulador de filamina a sobre marcadores patológicos de tumores neuroendocrinos pituitarios

Autores
Toledo, Jonathan
Año de publicación
2023
Idioma
español castellano
Tipo de recurso
tesis doctoral
Estado
versión publicada
Colaborador/a o director/a de tesis
Gutiérrez, Silvina
Descripción
Fil: Toledo, Jonathan. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina.
Los tumores neuroendocrinos hipofisarios (PitNETs) son neoplasias frecuentes de la hipófisis anterior. A nivel celular, la capacidad de proliferación, migración y secreción son las principales características que rigen el impacto clínico de los PitNETs, determinando su agresividad y morbilidad. Por otro lado, se ha demostrado que Filamina A (FLNA) es una proteína involucrada en algunos de los mecanismos moduladores del crecimiento en diversos tumores, aunque su rol en los PitNETs es poco conocido. Considerando lo anterior, el objetivo del presente trabajo fue establecer el efecto de FLNA sobre marcadores de agresividad tumoral adenohipofisaria, utilizando un enfoque integrador de modelos in vivo e in vitro, en conjunción con muestras de PitNETs humanos. Los resultados mostraron un aumento significativo en la expresión de FLNA en las etapas avanzadas del desarrollo hiperplásico/adenomatoso adenohipofisario experimental en ratas Wistar. El nivel máximo de expresión se observó a los 40 días, junto a un descenso en la proliferación celular y un cambio en la localizaciónhacia núcleo. Mediante una aproximación in vitro, células somatolactotropas GH3 transfectadas para la sobreexpresión de FLNA mostraron alteraciones en los principales parámetros relacionados con la progresión tumoral. Se observó una disminución de la proliferación, capacidad de formación de colonias y secreción de prolactina, con un incremento en la capacidad de migración e invasión, asociado con cambios morfológicos y en el patrón de crecimiento sugestivos de la adquisición de un fenotipo migratorio. El descenso en la proliferación celular se acompañó de un aumento en la expresión de los reguladores del ciclo celular CCND1 y CDK4, sin correlación con la transición G1/S en los modelos in vivo e in vitro, lo cual podría estar relacionado con funciones no canónicas, descriptas en la bibliografía como promotoras de la migración celular. Además, se evaluó la expresión y localización del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR), propuesto como marcador de agresividad y blanco terapéutico en PitNETs. La sobreexpresión de FLNA aumentó la expresión del EGFR, pero disminuyó su localización en la membrana plasmática, sugiriendo cambios en la degradación de este receptor a los cuales FLNA ha sido previamente asociada en otros tejidos. El análisis de muestras humanas de PitNETs mostró patrones heterogéneos de localización, expresión y clivaje de FLNA. Se encontró un incremento significativo de FLNA en los extractos de tejidos tumorales en relación a adenohipófisis controles. En concordancia con nuestros resultados experimentales, se evidenciaron mayores niveles de expresión de FLNA en los PitNETs invasivos en relación a los no invasivos y una correlación positiva entre los niveles de expresión de FLNA y EGFR. El presente trabajo arroja luz sobre la importancia de FLNA en los tumores hipofisarios, sugiriendo su rol como moduladora de marcadores patológicos clave con potencial valor pronóstico.
Fil: Toledo, Jonathan. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Exactas, Físicas y Naturales; Argentina.
Materia
Ciclina D1
Hipófisis
Invasión
Prolactina
Proliferación
Adenoma pituitario
Biología
NATURAL SCIENCES
Nivel de accesibilidad
acceso abierto
Condiciones de uso
Repositorio
Repositorio Digital Universitario (UNC)
Institución
Universidad Nacional de Córdoba
OAI Identificador
oai:rdu.unc.edu.ar:11086/558407

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