Caracterización de comportamientos relacionados a la ansiedad en el modelo parkinsoniano de 6-OHDA : abordajes de terapia génica con IGF-1

• Autores: Champarini, Leandro Gabriel
• Año de publicación: 2025
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Hereñú, Claudia Beatriz; Calfa, Gaston Diego; Pigino, Gustavo; Sosa, Lucas Javier; Buitrago, Claudia Graciela
• Materia: Neurociencia; Dopamina; Enfermedades del Sistema Nervioso; Neuronas; Neurotoxicología; Animales de laboratorio; Farmacología; Enfermedades neurodegenerativas
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctor en Neurociencias) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2025
Fil.: Champarini, Leandro Gabriel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas, lo que conduce a un espectro de síntomas motores y no motores. Además de los déficits motores, que constituyen el criterio principal para el diagnóstico, los trastornos del estado de ánimo y la ansiedad impactan significativamente en el pronóstico y la evolución de la enfermedad. En este estudio, nuestro objetivo fue caracterizar la progresión de los déficits conductuales de tipo emocional en un modelo de neurotoxicidad inducida por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en ratas y evaluar el posible impacto terapéutico del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) sobre estos marcadores patológicos. Para ello, analizamos los cambios conductuales en ratas macho Wistar a las 1, 2 y 3 semanas post-lesión mediante el laberinto en cruz elevado y la caja de luz/oscuridad. Observamos un comportamiento similar a la ansiedad desde la primera semana post-lesión, persistiendo hasta la tercera semana y precediendo a la aparición del deterioro motor. Tras la infusión de 6-OHDA, el análisis inmunohistoquímico reveló una disminución en la inmunorreactividad del marcador dopaminérgico tirosina hidroxilasa en el área tegmental ventral. Además, observamos un aumento de la neuroinflamación con niveles elevados de ARNm de la citoquina proinflamatoria IL-1β en el estriado después de dos semanas de neurotoxicidad. Para la estrategia terapéutica, administramos intra cisterna magna un vector adenoviral recombinante que expresa IGF-1 una semana después de la neurotoxicidad inducida por 6-OHDA. A nivel conductual, observamos que IGF-1 previno eficazmente el comportamiento similar a la ansiedad en la tercera semana de neurotoxicidad. Si bien en el modelo se observó una disminución significativa de las células TH+ en VTA, no se observó un efecto de la terapia en este parámetro. El efecto pleiotrópico de IGF-1 en el sistema nervioso central, justifica el estudio de diferentes blancos terapéuticos que medien el efecto conductual del IGF-1. En este sentido, el efecto de IGF-1 en las células que forman la barrera hematoencefálica constituyen un área de estudio prometedora para futuros desarrollos. Estos hallazgos destacan alteraciones tempranas dependientes del tiempo en el comportamiento ansioso en el modelo parkinsoniano.
Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons, leading to a spectrum of motor and non-motor symptoms. While motor impairments remain the primary criteria for diagnosis, mood disorders and anxiety also play a significant role in influencing the prognosis and progression of PD In this study, we aimed to characterize the development of emotional-like behavioral deficits in a rat model of 6-hydroxydopamine (6-OHDA)-induced neurotoxicity and to evaluate the potential therapeutic effects of insulin-like growth factor 1 (IGF-1) on these pathological markers. To achieve this, we assessed behavioral changes in male Wistar rats at 1, 2, and 3 weeks post-lesion using the elevated plus maze and dark-light box tests. We observed the emergence of anxiety-like behavior beginning at week 1 post-lesion, which persisted through week 3 and preceded the onset of motor impairment. Following 6-OHDA infusion, immunohistochemical analysis revealed a decrease in tyrosine hydroxylase immunoreactivity in the ventral tegmental area, indicating a partial lesion of the nigrostriatal dopaminergic system. Additionally, we observed an increase of neuroinflammation with higher mRNA levels of proinflammatory cytokine IL1-β in the striatum after two weeks of neurotoxicity. For a therapeutic approach we performed the intracisternal administration of a recombinant adenoviral vector expressing IGF-1 after one week of 6-OHDA neurotoxicity. At a behavioral level, we observed that IGF-1 effectively prevented anxiety-like behavior at the third week of neurotoxicity. Although 6-OHDA caused a decrease in VTA TH+ cells, IGF-1 administration did not prevent such loss. The pleiotropic effect of IGF-1 on the central nervous system justifies studying different therapeutic targets that mediate the behavioral effect of IGF-1. In this sense, the effect of IGF-1 on cells that form the blood-brain barrier is a promising area for future research. These findings emphasize time-dependent alterations in anxiety-like behavior 6-OHDA administration.
2027-06-30
Fil.: Champarini, Leandro Gabriel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.