Rol de las vesículas extracelulares en el microambiente tumoral de mama y su implicancia en la resistencia endocrina

• Autores: Rodríguez, María Celeste
• Año de publicación: 2024
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Gil, Germán Alejandro; Donadio, Ana Carolina; Quintar, Amado Alfredo; Motrich, Rubén Dario; Lanari, Claudia Lee Malvina
• Materia: Biología celular; Biología molecular; Neoplasias de la Mama; Transmisión nerviosa; Transmisión sináptica; Fibroblastos; Factores de crecimiento endotelial; Vehiculas sinápticas; Sistema endocrino; Sistema inmunológico
• Institución: Universidad Nacional de Córdoba

Tesis (Doctora en Ciencias Químicas) - - Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas, 2024
Fil: Rodríguez, María Celeste. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.
El cáncer de mama es uno de los principales tumores diagnosticados a nivel mundial y la principal causa de muerte por neoplasias en mujeres. El 70% de los tumores de mama diagnosticados son clasifi cados como receptores estrogénicos positivos (ER +), siendo el receptor un blanco terapéutico para las terapias actuales. Si bien la terapia hormonal ha mostrado buenos efectos clínicos, lamentablemente ciertos pacientes generan resistencia a las mismas, ya sea al inicio del tratamiento o adquiriendola a lo largo de la enfermedad. Una estrategia crucial para comprender a fondo este fenómeno y para estudiar la progresión tumoral, radica en la inclusión del microambiente tumoral en nuestra investigación. En el microambiente tumoral, las células cancerosas establecen una comunicación multifacética con células endoteliales, fi broblastos y elementos del sistema inmune. Esta interacción se lleva a cabo a través de varios mecanismos, que incluyen el contacto directo célula-célula, la liberación de factores solubles tanto endocrinos como paracrinos, así como la transmisión de señales mediante citocinas y vesículas extracelulares. Entre todas estas células, los macrófagos emergen como actores principales, desempeñando un papel crucial en el desarrollo y progresión del tumor. Las vesículas extracelulares son estructuras vesiculares recubiertas con una doble capa lipídica, que son aisladas y precipitadas con otras partículas; debido a esto y a su pequeño tamaño el estudio y manipulación se hace laborioso. Lo destacable de estas vesículas extracelulares radica en su capacidad de transferir su carga a células receptoras lo que les permite inducir cambios fenotípicos signifi cativos en estas células. En este trabajo hemos optimizado dos métodos de aislamiento para el estudio de las vesículas extracelulares, confi rmando que las poblaciones obtenidas corresponden a este tipo de estructuras. Hemos aislado vesículas provenientes de macrófagos condicionados con TNF para evaluar los efectos funcionales en células tumorales de mama ER +, MCF-7. Identifi camos que estas vesículas son capaces de estimular la proliferación y migración, e inducir un proceso de transición epitelio mesenquimal en estas células, como así también impulsar una transición hacia un fenotipo de célula madre tumoral. Además, hemos establecido una asociación entre estas vesículas y la resistencia endocrina. Observamos que estas vesículas no solo tienen la capacidad de aumentar la proliferación celular en presencia de tamoxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógeno, sino que también las células que han desarrollado resistencia endocrina pueden transferir, a través de vesículas extracelulares, esta característica a células sensibles al tamoxifeno. Por otra lado, evaluamos de forma inversa el papel de las vesículas derivadas de células tumorales en la modulación de la función de los macrófagos, con el fi n de esclarecer su rol en la comunicación intercelular. Hemos observado que la presencia de estas vesículas tiende a dirigir el perfi l de los macrófagos hacia un estado protumoral, similar al fenotipo M2, con un consecuente aumento de la expresión de PD-1 en la superfi cie de los mismos. Los resultados de este trabajo de tesis doctoral ponen de manifi esto el importante rol de las vesículas extracelulares en la intercomunicación entre células tumorales y uno de los protagonistas del microambiente tumoral, como son los macrófagos. Demostramos que son sufi cientes y necesarias para contribuir al desarrollo tumoral y generar resistencia a las terapias endocrinas convencionales.
2026-09-30
Fil: Rodríguez, María Celeste. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas; Argentina.