El brazo protector del sistema renina-angiotensina en la hipertensión

• Autores: Pineda Payares, Angélica María
• Año de publicación: 2024
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rukavina Mikusic, Natalia L.; Gironacci, Mariela M.; Höcht, Christian; Loidl. César Fabián; Peral de Bruno, María
• Materia: Angiotensina-(1-7); Receptor Mas; Enzima de conversión 2; Hipertensión; Neuronas; Cerebro; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Pineda Payares, Angélica María. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La hipertensión arterial (HTA) constituye uno de los grandes problemas de salud de la sociedad actual ya que es la principal causa de morbimortalidad en los países occidentales. Uno de los blancos terapéuticos más apuntados en el tratamiento de la HTA es el sistema renina-angiotensina (SRA), dada su participación fundamental en el desarrollo de esta patología. El eje clásico o presor del SRA, formado por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), la angiotensina (Ang) II y el receptor de angiotensina tipo 1 (RAT1), induce efectos presores y tróficos, pro-inflamatorios, oxidantes y pro-fibróticos, entre otros. En marcado contraste, el eje protector de este sistema compuesto por la ECA2, la Ang-(1-7) y el receptor Mas (RMas) induce respuestas anti-hipertensivas, cardio-, reno- y cerebroprotectoras. El desbalance de estos ejes contribuye al desarrollo de HTA.\nTeniendo en cuenta que la Ang-(1-7) presenta un efecto protector en áreas del cerebro relacionadas con infartos cerebrales, la función cognitiva y la regulación de la presión arterial, y que en la HTA y con la edad el eje presor está sobre-activado, nuestro objetivo fue investigar el eje protector del SRA en ratas normotensas y espontáneamente hipertensas (SHR) de diferentes edades en diferentes áreas del cerebro. Observamos que los niveles de Ang-(1-7) disminuyeron con la edad en todas las áreas del cerebro de las ratas normotensas y en la corteza cerebral de las SHR. Los niveles de Ang-(1-7) aumentaron con la edad (de 1 a 3 meses) en el tronco encefálico, hipocampo e hipotálamo de las SHR, pero disminuyeron a los 12 meses. No hubo diferencias significativas en los niveles de Ang-(1-7) entre ratas normotensas y SHR, excepto a la edad de 1 mes, donde los niveles de Ang-(1-7) fueron más bajos en tronco encefálico, hipocampo e hipotálamo de las SHR. El contenido proteico del RMas y ECA2 no se modificó con la edad en todas las áreas investigadas de las ratas normotensas y en la corteza cerebral de las SHR; sin embargo, estos aumentaron con la edad en el hipocampo de las SHR y fueron más altos que en las ratas normotensas. Estos resultados sugieren cambios en la expresión del eje cerebral Ang-(1-7) /RMas/ECA2, lo cual podría contribuir a las funciones deletéreas observadas en el cerebro con la edad.\nTeniendo en cuenta que el RMas presenta un tráfico diferencial en las neuronas del tronco encefálico de ratas SHR, esto es, mayor fracción internalizado y menor fracción del RMas reciclada a la membrana plasmática, y que además en las neuronas SHR, pero no en las de Wistar, el RMas es translocado al núcleo, investigamos la respuesta biológica inducida por el RMas translocado al núcleo y si dicha translocación es consecuencia de la interacción con otros receptores.\nEvaluamos la expresión de interleukina (IL) 6, IL-1?, ciclooxigenasa 2 (COX2) y NFkB, la generación de óxido nítrico (NO), contenido de calcio, y la interacción del RMas con el RAT1, el receptor de bradikinina tipo 2 (RB2) y el receptor de dopamina tipo 2 (RD2) en cultivos neuronales primarios del tronco encefálico de ratas Wistar y SHR incubados con Ang-(1-7) o con Ang-(1-7) + dynasore (Dyn) (inhibidor de dinamina, por ende bloquea así la internalización mediada por dinamina) o Ang-(1-7) + A779 (antagonista de RMas) durante 30 minutos. Estudios previos de nuestro laboratorio demuestran que en estas condiciones de incubación el RMas es translocado al núcleo.\nLa Ang-(1-7) indujo una disminución en la expresión de los factores proinflamatorios IL-6, IL-1?, COX2 y NFkB en las neuronas del tronco encefálico de ratas Wistar y SHR, efecto que fue bloqueado por A779, sugiriendo que dicha respuesta está mediada por el RMas. Este efecto fue prevenido por Dyn solo en las neuronas obtenidas de SHR, lo que sugiere que el efecto de Ang-(1-7) sobre la expresión de genes proinflamatorios está mediada por la translocación del RMas al núcleo. Ang-(1-7) también indujo un aumento de NO en el núcleo de las neuronas SHR, pero no en las Wistar, efecto que fue prevenido por Dyn y A779, demostrando que la translocación del RMas al núcleo induce la generación de NO en el núcleo.\nAng-(1-7) indujo una disminución en los niveles de calcio citosólicos solo en las neuronas obtenidas de tronco encefálico de SHR, pero no de ratas normotensas Wistar, y este efecto fue prevenido por A779, sugiriendo la participación del RMas en dicho efecto. No observamos cambios en los niveles de calcio a nivel nuclear en las neuronas de ambas cepas. Todo ello demuestra que el efecto de Ang-(1-7) sobre la movilización de calcio es independiente del RMas presente en el núcleo.\nAl investigar si la translocación del RMas al núcleo dependía de la interacción con otros receptores, observamos que la estimulación de RMas con Ang-(1-7) incrementó la interacción entre el RMas y el RD2 y con el RB2 en neuronas de las SHR, mientras que no se modificó la del RMas con el RAT1. El aumento en la interacción entre el RMas y el RD2 como con el RB2 también se evidenció a nivel nuclear, lo cual sugiere que una fracción del RMas es translocado al núcleo por heteromerización con el RD2 y con el RB2.\nEn su conjunto, estos resultados demuestran que la translocación de RMas al núcleo resulta en una reducción en la expresión de genes proinflamatorios y un aumento en la generación de NO en neuronas SHR. Una fracción del RMas es translocada a través de la interacción con el D2R y con el RB2, sugiriendo que estos heterómeros podrían estar involucrados en las respuestas anti-inflamatorias provocadas por la translocación de RMas al núcleo.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Biológicas