Antígenos de Trypanosoma cruzi para la inmunoterapia de la infección

• Autores: Cerny, Natacha
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Cazorla, Silvia I.; Malchiodi, Emilio L.; Mbayed, Viviana; Postan, Miriam; Goren, Nora
• Materia: Trypanosoma cruzi; Salmonella; Cruzipaína; Chagasina; Enfermedad de Chagas; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Current chemotherapeutic against Chagas disease are clearly not-up-to date,\ninadequate because of their toxic effects, generation of resistance and frequent\ninefficacy, route and long- term schedules of administration not adapted to the field\nconditions. Therefore, it is a priority to develop new therapeutic strategies to control\nT. cruzi infection. In this Ph.D Thesis, we evaluate immunotherapy with cruzipain (Cz)\nDNA to control infection in mice infected with T. cruzi. Treatment with naked plasmid\n(d) intramuscularly, and orally Salmonella (S) as an antigens-delivery system, both in\nacute and chronic phase of the infection were carried.\nCoadministration of Cz+GM-CSF, reduced the parasitemia, increasing survival\nwith amplifying humoral and cellular response, essential for the protection of muscle\ntissue damage. Both dCz+dGM-CSF and SCz+SGM-CSF vaccines, when\nadministered during the chronic stage of infection triggered a strong cellular response\nand an improvement in overall muscle tissues state, compared with controls who had\ncharacteristic Chagas disease damage.\nWe incorporated Chagasina (Chg), the physiological inhibitor of Cz, in the\ncombined immunotherapy (SCz+SChg+SGM-CSF), improving protective efficacy\nover Cz+SGM-CSF, showing lower levels of blood parasites and a better state of\nhistological sections muscle, with a lower serum levels that are markers of muscule\ninjury. More important, the multicomponent therapeutic vaccine SChg+SCz+SGMCSF,\nadministered during the chronic phase of infection, also prevent tissue pathology.\nOur results indicate that immunotherapy of T. cruzi infection by DNA coding for\nCz, Chg and GM -CSF, administered in early and late stages of infection, stimulates\nthe immune response, reduces the load parasitic and tissue inflammation characteristic\nof the disease. SChg+SCz+SGM-CSF is a promising strategy for the treatment of\nChagas disease.
Fil: Cerny, Natacha. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
Los agentes quimioterapéuticos empleados en el tratamiento de la enfermedad de\nChagas luego del período agudo son poco efectivos y con graves efectos secundarios\npor lo que es prioritario el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas para controlar\nla infección. En este trabajo de tesis evaluamos la inmunoterapia con el ADN de\nCruzipaína (Cz) para controlar una infección en ratones infectados con T. cruzi. Se\nevaluaron tratamientos con plásmido desnudo (d) por vía intramuscular, y por vía oral\nusando Salmonella (S) como sistema de transporte de los antígenos; tanto en etapas\ntempranas como tardías de la infección.\nLa coadministración de Cz+GM-CSF, por ambas vías logró reducir la parasitemia,\naumentando la sobrevida con incremento de la respuesta humoral y celular, esencial\npara la protección del daño en tejidos musculares. Ambas vacunas dCz+dGM-CSF y\nSCz+SGM-CSF, al ser aplicadas durante la etapa crónica de la infección\ndesencadenaron una fuerte respuesta celular y una mejora en el estado general de los\ntejidos musculares, respecto a los controles que presentaban daños característicos de la\npatología chagásica.\nIncorporamos Chagasina (Chg), inhibidor fisiológico de Cz, en la inmunoterapia\ncombinada SCz+SChg+SGM-CSF, logrando mejorar la eficacia protectora de\nCz+SGM-CSF, presentando menores niveles de parásitos en sangre y un mejor estado\nde cortes histológicos de tejidos musculares, con una menor actividad de enzimas\nséricas marcadoras de daño tisular. La vacuna terapéutica multicomponente\nSCz+SChg+SGM-CSF, aplicada durante la fase crónica de la infección, previene la\npatología tisular.\nNuestros resultados indican que la inmunoterapia de la infección por T. cruzi con el\nADN codificante para Cz, Chg y GM-CSF, tanto al ser administrado en etapas\ntempranas como tardías de la infección, estimula la respuesta inmune, reduce la carga\nparasitaria y disminuye la inflamación tisular característica de la enfermedad. El\nempleo de SCz+SChg+SGM-CSF podría ser una promisoria alternativa para el\ntratamiento de la enfermedad de Chagas.
Ciencias de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica