Bases farmacocinéticas, bioquímicas y moleculares de la participación del transportador de eflujo ABCG2/BCRP en el pasaje transplacentario de zidovudina

• Autores: Filia, María Fernanda
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Evelson, Pablo; Peroni, Roxana; Höcht, Christian; Consolini, Alicia; Rothlin, Rodolfo
• Materia: Zidovudina; ABCG2; BCRP; Farmacocinética; VIH; SIDA; Placenta; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

The aim of this work was to evaluate the participation of the ATP-binding cassette efflux transporter ABCG2/BCRP in transplacental AZT distribution and the relevance for drug safety, as compared with 3TC. Oral daily doses of AZT (60 mg/kg), 3TC (30 mg/kg) or vehicle (VEH) were administered between E11 and E20 to pregnant rats. ABCG2 expression in placenta and fetus (liver and brain) was selectively induced by AZT. Both drugs equally damaged nuclear DNA in maternal blood, bur 3TC was significantly more deleterious than AZT in fetal liver. Only 3TC treatment significantly altered mitochondrial function in fetal brain. At E21, AZT- or VEH-treated animals received 60 mg AZT/kg iv in the presence or not of the ABCG2 inhibitor gefitinib (20 mg/kg, ip). The AUC of AZT significantly decreased in fetal brains isolated from AZT-exposed fetuses compared to VEH-treated group, but this effect was abolished by ABCG2 inhibition. Our results suggest that the absence of mitochondrial toxicity in the fetal brain after chronic AZT, compared to 3TC, could be attributed to its low accumulation in the tissue caused by ABCG2 overexpression. We propose that any interference with ABCG2 activity would increase the amount of AZT reaching the fetal brain increasing the risk of brain toxicity.
Fil: Filia, María Fernanda. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
En el presente trabajo de tesis se evaluó la participación del transportador de eflujo ABCG2/BCRP en la distribución transplacentaria de AZT y la relevancia para la seguridad fetal, en comparación con 3TC. Se administraron diariamente AZT (60 mg/kg), 3TC (30 mg/kg) o vehículo entre los días E11 y E20 a ratas gestantes. Sólo AZT indujo la expresión de ABCG2 en placenta y en feto (hígado y cerebro). Ambos fármacos dañaron igualmente el ADN nuclear en sangre materna, pero 3TC produjo un nivel mayor daño en hígado fetal y sólo esta droga alteró la función mitocondrial en cerebro fetal. En E21, los animales tratados con AZT o vehículo recibieron 60 mg de AZT mg/kg iv en presencia o no del inhibidor de ABCG2 gefitinib (20 mg/kg, ip). El AUC de AZT disminuyó marcadamente en cerebro fetal en el grupo AZT respecto de los VEH. Este efecto fue abolido por inhibición de ABCG2. Nuestros resultados sugieren que la ausencia de toxicidad mitocondrial en el cerebro fetal en el grupo AZT, en comparación con 3TC, podría atribuirse a su baja acumulación en el tejido causada por la inducción de ABCG2. Cualquier interferencia con la actividad de ABCG2 aumentaría la cantidad de AZT que llega al cerebro fetal, aumentando su riesgo de toxicidad.
Farmacología
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica