Tiosemicarbazonas y compuestos relacionados como potenciales agentes anti-Trypanosoma cruzi. Diseño, síntesis y evaluación de la actividad inhibitoria de cruzipaína

• Autores: Jasinski, Gabriel Jorge
• Año de publicación: 2022
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Martini, Florencia; Fabian, Lucas E.; Moglioni, Albertina G.; Blanco, María de las Mercedes; Lombardo, Elisa; Talevi, Alan
• Materia: Tiosemicarbazona; Cruzipaína; Cruzaína; Chagas; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Jasinski, Gabriel Jorge. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Las tiosemicarbazonas, compuestos orgánicos caracterizados por la presencia de una agrupación\natómica que lleva el mismo nombre, constituyen una familia química que incluye numerosos\nmiembros con demostrada actividad farmacológica, incluyendo la anti-Trypanosoma cruzi.\nTeniendo ello en cuenta, en este trabajo se ha abordado el diseño y la síntesis de\ntiosemicarbazonas, como así también derivados heterocíclicos de las mismas, con potencial\naplicación en la terapéutica de la enfermedad de Chagas. Esta enfermedad, causada por el\nparásito T. cruzi, es transmitida al hombre mediante el insecto hematófago conocido como\nvinchuca. A más de cien años de su descubrimiento, esta enfermedad aún cuenta con un limitado\narsenal terapéutico, el que a su vez presenta considerables efectos adversos, por lo que el interés\nen el desarrollo de nuevos agentes, útiles en la farmacoterapéutica de la enfermedad de Chagas,\ncontinúa vigente.\nSiendo la cruzipaína una cisteín-proteasa clave para la supervivencia de T. cruzi, el desarrollo de\ninhibidores para esta enzima resulta estratégico para la terapéutica de la enfermedad. Dada la\ndemostrada actividad de tiosemicarbazonas sobre cruzaína (una forma recombinante simplificada\nde la cruzipaína), en el marco de esta Tesis se sintetizó y evaluó la actividad de once\ntiosemicarbazonas sobre cruzipaína intacta extraída de epimastigotes de T. cruzi. En base a los\nresultados experimentales obtenidos, se emplearon aproximaciones computacionales directas e\nindirectas para explicar el modo de interacción de las tiosemicarbazonas, como inhibidoras de\ncruzipaína/cruzaína.\nPor otra parte, se propuso la preparación de una serie de veintidós ?2-1,3,4-tiadiazolinas, a través\nde una ruta sintética sencilla partiendo de tiosemicarbazonas. Estos compuestos se evaluaron\ncomo posibles inhibidores de cruzipaína. Dada la baja actividad inhibitoria de estos derivados\nfrente a la enzima, no pudo establecerse una relación bioisostérica entre la agrupación\ntiosemicarbazona y el anillo de ?2-1,3,4-tiadiazolina.\nLa introducción de modificaciones estructurales sobre las tiosemicarbazonas inicialmente\nensayadas, llevó a la obtención de nuevos derivados con actividad inhibitoria optimizada sobre\ncruzipaína, constituyendo compuestos líderes para continuar con su estudio a futuro.\nEn el Capítulo 1, a modo introductorio de la presente Tesis, se relatan generalidades de la\nenfermedad de Chagas y de los distintos blancos que son objeto de desarrollo de fármacos para\nsu tratamiento, poniéndose especial énfasis en la cruzipaína y el diseño de inhibidores de la\nmisma, ya que sobre ese aspecto se plantean los objetivos de esta Tesis Doctoral.\nEl Capítulo 2 comprende los resultados alcanzado en esta Tesis, referidos a la preparación y\ncaracterización a nivel experimental y computacional de los derivados a ensayar como inhibidores\nde cruzipaína, los ensayos de inhibición propiamente dichos y los estudios computacionales\nrealizados, de tipo QSAR (aproximación indirecta) y docking molecular + ONIOM (aproximación\ndirecta, tomando como referencia a la estructura de la cruzaína). Finalmente, se incluye el diseño,\npreparación y evaluación de nuevas tiosemicarbazonas, derivadas de las inicialmente ensayadas.\nEstas se caracterizan por la incorporación de anillos heterocíclicos nitrogenados básicos en su\nestructura. Las mismas han resultado inhibidoras de cruzipaína en el orden nanomolar,\ndemostrándose también su efecto tripanocida.\nEn el Capítulo 3 se presentan las conclusiones generales a las que se ha arribado en esta Tesis y\nque surgen a partir del trabajo realizado.\nEn el Capítulo 4 se describe la preparación y caracterización de los compuestos estudiados\n(dieciocho de ellos noveles) y los métodos computacionales y biológicos empleados a lo largo de\ntodo el trabajo.\nAl final de la Tesis se incluye la bibliografía a la que se hace referencia en todo el manuscrito\n(Capítulo 5) y una serie de Anexos.
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Farmacéuticas