Efecto de la inflamación crónica asociada a alto riesgo de enfermedad cardiovascular sobre el metabolismo lipoproteico y la funcionalidad de las HDL y sus subfracciones

• Autores: Botta, Eliana Elizabeth
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Brites, Fernando; Feliú, María Susana; Frechtel, Gustavo; Giunta, Gustavo
• Materia: Aterosclerosis; Lipoproteínas; Inflamación; HDL; Artritis reumatoidea
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Botta, Eliana Elizabeth. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La artritis reumatoidea (AR) es la enfermedad inflamatoria autoinmune más prevalente, ya que afecta al menos al 1% de la población mundial. La misma se caracteriza por la presencia de elevada inflamación sistémica, sirviendo así como modelo para estudiar los efectos del alto grado de inflamación crónica y fluctuante. La AR también se asocia con una serie de comorbilidades extraarticulares, entre las cuales la aterosclerosis es la más frecuente y la causa principal de mortalidad. A su vez, la aterosclerosis es concebida como una enfermedad inflamatoria crónica que puede evolucionar como una respuesta a la retención de lipoproteínas dentro de la pared arterial. También, es importante tener en cuenta que la enfermedad CV (ECV) aterosclerótica es la principal causa de muerte en el mundo.\nEn la AR, los factores de riesgo aterogénico tradicionales no son suficientes para explicar la alta mortalidad por ECV y es por ello que se plantea que el elevado grado de inflamación de los pacientes con AR, de mayor magnitud en aquellos con la patología activa, impactaría en distinta medida sobre el metabolismo de las lipoproteínas. Por lo tanto, en el presente trabajo de tesis, se propuso evaluar el metabolismo lipoproteico, en general, y la calidad y funcionalidad de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), en particular, así como sus determinantes moleculares en pacientes con AR.\nEn las distintas poblaciones estudiadas, los pacientes con AR activa mostraron elevación de los niveles plasmáticos de la proteína C reactiva ultrasensible y del amiloide sérico A, y, en algunos casos, también exhibieron actividad incrementada de la enzima fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas, considerada marcador de inflamación específica vascular y factor de riesgo aterogénico emergente. El perfil de lípidos y lipoproteínas no se diferenció del correspondiente a los controles o, incluso, resultó ser más aterogénico debido a la presencia de mayores concentraciones de triglicéridos, a expensas de la acumulación de lipoproteínas de muy baja densidad, y de apo B; apolipoproteína\nprincipal de las lipoproteínas aterogénicas. Adicionalmente, se observó un aumento de la actividad de la proteína transportadora de colesterol esterificado, la cual podría contribuir al incremento del potencial aterogénico de las lipoproteínas con apo B y a generar partículas de HDL disfuncionales. Con respecto a los marcadores de funcionalidad de las HDL, se destaca la actividad de la enzima paraoxonasa 1, a la cual se atribuye la mayor parte de la capacidad de las HDL para inhibir la oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL). La actividad de dicha enzima estaba disminuida en la mayoría de los grupos de pacientes con AR activa evaluados. A su vez, nuestros datos mostraron que, en los pacientes con AR activa, los niveles plasmáticos de la apo A-I, principal apolipoproteína de las HDL, podrían usarse como un marcador de la rigidez arterial, evaluada a través de la velocidad de onda de pulso carotídeo-femoral, la cual resultó estar aumentada en los pacientes con AR.\nAl profundizar en el estudio de las características cualitativas de las HDL y sus subfracciones (HDL2b, HDL2a, HDL3a, HDL3b y HDL3c), en algunos casos, se detectaron distintas alteraciones en sus contenidos de colesterol libre, colesterol esterificado, triglicéridos, fosfolípidos y proteínas totales. No obstante, de mayor relevancia que las modificaciones antes mencionadas, resultan las variaciones detectas en el fosfoesfingolipidoma de las partículas pequeñas y densas HDL3c, a las cuales se atribuye la mayor capacidad cardioprotectora de las HDL. Específicamente, con respecto a las funciones ejercidas por las HDL, en los estudios transversales, no se detectaron diferencias en el eflujo de colesterol hacia partículas de HDL total, HDL3c, ?-HDL o pre?-HDL. Sin embargo, la capacidad de las HDL para captar el colesterol libre que se desprende durante el catabolismo de las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRTG) por acción de la lipoproteína lipasa se encontró disminuida en los pacientes, alteración que podría deberse, al menos en parte, al enriquecimiento de las HDL en ácido fosfatídico. Por último, la función antioxidante de las subfracciones más activas, HDL3b y HDL3c, mostró estar deteriorada en los pacientes con AR y alto grado de inflamación. A través de los ensayos llevados a cabo in vitro, se pudo comprobar que esta alteración podría deberse al aumento del contenido en ácido fosfatídico.\nAlgunas de las anormalidades descriptas en el metabolismo lipoproteico, en general, y en las características y funciones de las HDL, en particular, fueron revertidas mediante la corrección del estado inflamatorio a través de la administración de los agentes biológicos tofacitinib y tocilizumab, que fueron evaluados a lo largo de 3 y 6 meses de tratamiento. Adicionalmente, estos fármacos mostraron efectos beneficiosos sobre algunos parámetros, como por ejemplo la capacidad de las HDL para promover el eflujo de colesterol de macrófagos humanos THP-1 en el caso del tocilizumab y para captar colesterol libre proveniente de la lipólisis de las LRTG en el caso de ambos fármacos. Secundariamente, el tocilizumab produjo ciertas modificaciones consideradas aterogénicas, las cuales ya habían sido descriptas con anterioridad, principalmente caracterizadas por aumento del colesterol-LDL, a lo cual se contrapuso la disminución en la lipoproteína aterogénica y trombogénica Lp(a).\nEn conclusión, la AR se asoció a modificaciones proaterogénicas y deterioro de ciertos factores y procesos antiaterogénicos, independientemente de los niveles de lípidos y lipoproteínas circulantes. A su vez, el tratamiento con los agentes biológicos tofacitinib y tocilizumab fue capaz de revertir algunas de esas alteraciones, probablemente compensando, parcial o totalmente, los efectos hipercolesterolemiantes descriptos para estos fármacos antirreumáticos.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Ciencias Bioquímicas