Diseño racional, síntesis y evaluación biológica de heterociclos nitrogenados con actividad antiparasitaria

• Autores: Casal, Juan José
• Año de publicación: 2015
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Bollini, Mariela; Bruno, Ana María; Moglioni, Albertina; Gutkind, Gabriel; Segall, Adriana
• Materia: Chagas; Diseño; Antiparasitario; Trypanosoma cruzi; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Within the paradigm of rational drug design we developed a model of action with the aim of\ndesigning and synthesizing molecules that inhibit the trypanothione reductase, a specific enzyme\nfrom Trypanosoma cruzi which is essential for their survival in the host. Molecular docking techniques\nwere used to predict the ways in which substances could be attached to the protein, inhibiting its\naction, as well as relative strengths with which this union was done. These techniques have been\nused to establish three ways of drug development: the prediction of biological activity, the virtual\nscreening of commercial libraries of compounds and the design of new drug anti-trypanosomiasis.\nHowever, despite these chemical differences, substances synthesized and/or purchased have been\nshown to possess activity predicted by computers systems both in the assay with the enzyme, as\nwith in vitro assays with the parasite. We looked for alternative therapies through the synthesis of\nderivatives of phthalazine scaffold. Results showed a moderate biological activity, making these\ncompounds as leaders in the pursuit of the improvement of its pharmacological properties. We focus\non the development of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for use as symptomatic cotreatment\nin Chagas? disease, which in its chronic stage presents inflammation and tissue damage.\nThe results were promising with two phthalimidic core leaders and a derivative of phthalazine with\nNSAID activity in vitro and in vivo.
Fil: Casal, Juan José. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica; Argentina
Dentro de este paradigma desarrollamos un modelo de acción con el objetivo de diseñar y sintetizar\nmoléculas que inhiben la tripanotiona reductasa, una enzima específica del Trypanosoma cruzi que\nresulta esencial para su supervivencia en el huésped. Se emplearon técnicas de acoplamiento\nmolecular para predecir la o las formas en las cuales las sustancias podrían unirse a la proteína,\ninhibiendo su acción, así como las fuerzas relativas con la cual se efectuaba esa unión. Estas técnicas\nhan servido para establecer tres forma de desarrollo de fármacos: la predicción de actividad\nbiológica, el cribado virtual de librerías comerciales de compuestos y el diseño de novo de drogas\nanti-tripanosomiasis. Las tres técnicas arrojaron diferentes núcleos estructurales de compuestos\nquímicos. Sin embargo, a pesar de estas diferencias químicas, las sustancias sintetizadas/compradas\nhan demostrado poseer la actividad predicha mediante los sistemas informáticos tanto en las\nevaluaciones con la enzima blanco, como con los ensayos in vitro con el parásito. Se buscaron\nalternativas terapéuticas mediante la síntesis de derivados de ftalazin-1,4-diona pequeñas. Los\nresultados arrojaron una actividad biológica moderada, poniendo a estos compuestos como líderes\nen la búsqueda de la mejora de sus propiedades farmacológicas. Nos enfocamos en el desarrollo de\nantiinflamatorios no esteroideos (AINE) para su uso como co-tratamiento sintomático en la\nenfermedad de Chagas, la cual cursa en su etapa crónica con procesos de inflamación y daño tisular.\nLos resultados fueron prometedores con dos núcleos ftalimídicos líderes y un derivado de ftalazina\ncon actividad AINE in vitro e in vivo.
Química Medicinal
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica