Estudio molecular del gen de la enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) : detección de portadores y caracterización funcional de nuevas variantes génicas

• Autores: Mathó Pacielo, Cecilia
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Sansó, Gabriela; Adamo, Ana María; Pennisi, Patricia A.; Rivolta, Carina; Solano, Ángela; Delfino, José María
• Materia: Von hippel-lindau; VHL; Desorden hereditario; Desarrollo tumoral; Alteraciones genéticas; Mutaciones; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

von Hippel-Lindau disease is an autosomal dominant cancer syndrome caused by mutations in the VHL tumor suppressor gene. VHL protein (pVHL) forms a complex (VBC) with Elongins B-C, Cullin2 and Rbx1. Although other functions have been discovered, the most described function of pVHL is to recognize and target hypoxia inducible factor (HIF) for degradation. This thesis comprises the implementation of the analysis of large deletions, to enable the complete study of the gene, and the functional characterization of two novel variants of the gene by in vitro, in vivo and in silico approaches.\nOur results underline the importance of the complete genetic study of the VHL gene for the confirmation of von Hippel-Lindau disease, not only in patients with clinical diagnostic criteria, but also in those patients presenting a single typical manifestation, enabling their correct diagnosis and follow-up. Based on the in vitro, in vivo and in silico studies, we have demonstrated the pathogenicity of P138R and L163R novel variants, involving HIF dependent and HIF independent mechanisms. These results provide the basis for future studies regarding the impact of structural alterations on post translational modifications that drive pVHL?s fate and functions.
Fil: Mathó Pacielo, Cecilia. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL) es un desorden hereditario, autosómico dominante, causado por mutaciones en el gen supresor tumoral VHL. La proteína VHL (pVHL) forma un complejo (VBC) con las Elonguinas B y C, Culina 2 y Rbx1. La función más descripta de pVHL es la de regular los niveles de las subunidades ? de HIF.\nLa presente tesis consistió de la implementación de un método de detección de deleciones en este gen, para ofrecer un estudio genético completo, y la caracterización funcional de dos nuevas variantes génicas.\nNuestros resultados destacan la importancia de realizar el estudio genético completo del gen de la enfermedad de VHL para la confirmación de enfermedad de VHL, no sólo en pacientes con diagnóstico clínico de la misma, sino también en pacientes que presentan una única manifestación típica de la enfermedad, permitiendo su diagnóstico y seguimiento apropiados. Mediante los estudios in vitro, in vivo e in silico hemos demostrado la patogenicidad de las variantes P138R y L163R que involucra mecanismos dependientes e independientes de HIF. Asimismo, estos resultados aportan la base para futuros estudios considerando el impacto de las alteraciones estructurales en las modificaciones post-traduccionales que determinan el destino y función de pVHL.
Ciencia de la salud
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica