Modulación de la toxicidad inducida por trióxido de arsénico en leucemias mediante combinación con MG132 y drogas epigenéticas : relación con la muerte mediada por BNIP3

• Autores: Lombardo, Tomás
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Álvarez, Élida; Blanco, Guillermo; Lazarowski, Alberto; Rothlin, Rodolfo; Giannuzzi, Leda
• Materia: Trióxido de arsénico; MG132; BNIP3; Drogas epigenéticas; Leucemias; Leucemia promielocítica aguda; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Lombardo, Tomás. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La búsqueda de alternativas terapéuticas a los fármacos actualmente utilizados como\ntratamiento de leucemias y linfomas, ha llevado a un uso cada vez más frecuente de terapias\ncombinadas. Este tipo de tratamiento propone el uso simultáneo de dos o más drogas, teniendo\ncomo objetivo la combinación de dos o más mecanismos de acción diferentes que se\ncomplementen para lograr el efecto deseado. De esta manera se pretende lograr una mayor\nefectividad terapéutica, junto a una reducción de la dosis utilizada de cada compuesto, logrando\nasí una disminución en la frecuencia y gravedad de los efectos adversos generados. El objetivo\nde este trabajo fue estudiar los cambios que ocurren en la potencia citotóxica del trióxido de\narsénico (TOA), un compuesto utilizado como monodroga en el tratamiento de la leucemia\npromielocítica aguda, al combinarse con el inhibidor de proteasoma MG132, en las líneas\ncelulares humanas U937 (leucemia promonocítica) y Raji (linfoma de Burkitt). Se evaluaron\nademás los mecanismos por los cuales se producen dichos cambios de potencia al combinar las\ndos drogas. La combinatoria TOA+MG132 fue sinérgica en la línea a U937. Este sinergismo\nresultó ser dependiente de la generación de bajos niveles de anión superóxido (O2\n.-) y bajos\nniveles de GSH intracelulares. Por el contrario, la combinatoria TOA+MG132 resultó antagónica\nen la células Raji. Pudo determinarse que el antagonismo TOA+MG132 en la línea Raji, ocurre\ndebido a que las células eliminan selectivamente las mitocondrias dañadas mediante mitofagia,\ny además tienen silenciado el gen de BNIP3 (una proteína de la familia bcl2 involucrada en la\nmuerte mediada por TOA). Finalmente, mediante un aumento en la expresión de BNIP3\nutilizando drogas con acción epigenética y la inhibición del flujo mitofágico, se logró una\ninteracción sinérgica entre TOA y MG132 en la línea Raji. Concluimos que el sinergismo\nTOA+MG132 en células U937, se debe a la falta de activación de la respuesta de GSH, que\ndepende a su vez de niveles elevados de O2.- como señal. Por otro lado, el antagonismo\nTOA+MG132 en células Raji, se debe a la eliminación de mitocondrias dañadas por mitofagia, lo\ncual constituye un poderoso mecanismo de resistencia al cual serían adictas ciertas neoplasias.\nSugerimos que los fármacos con acción de bloqueo sobre este mecanismo, serían de gran\nimportancia en el diseño de combinaciones, para aumentar la potencia citotóxica y la\nselectividad sobre las células neoplásicas, a la vez que permitirían reducir los efectos adversos\nsobre las células normales. Consideramos que los resultados derivados de este trabajo de tesis,\nacerca de las modificaciones en la potencia citotóxica que ocurren al combinar dos o más drogas,\ny el análisis personalizado de la respuesta de cada paciente en particular, permitirán contribuir\na mejorar la eficacia de la terapia antineoplásica.
Ciencias Biológicas
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica