La cooperación a nivel transcripcional entre el receptor de glucocorticoides y el receptor de ácido retinoico potencia la diferenciación celular en leucemia mieloide aguda

• Autores: Silbermins, Micaela
• Año de publicación: 2020
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Rocha Viegas, Luciana
• Materia: GLUCOCORTICOIDES; ACIDO RETINOICO; RECEPTORES NUCLEARES; LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA; LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA; DIFERENCIACION; GLUCOCORTICOIDS; RETINOIC ACID; NUCLEAR RECEPTORS; ACUTE MYELOID LEUKEMIA; ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA; DIFFERENTIATION
• Institución: Universidad Nacional de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

En la leucemia mieloide aguda (AML) la diferenciación celular se encuentra arrestada y la terapia de diferenciación con ácido retinoico (RA) resulta desalentadora. Investigamos entonces la relevancia de los glucocorticoides en la diferenciación inducida por RA en modelos de varios subtipos de AML. Un panel de líneas celulares humanas y muestras de blastos primarios de pacientes con AML se trataron con RA en presencia y ausencia del glucocorticoide sintético dexametasona (DEX). Nuestros resultados mostraron que DEX potencia significativamente la diferenciación inducida por RA en varias de las líneas celulares y muestras de blastos primarios ensayadas, incluyendo la mayoría de los modelos del subtipo leucemia promielocítica aguda (APL). Concomitantemente, en células de APL NB4, el agregado de DEX acentúa el efecto de RA sobre la expresión de genes asociados a diferenciación y multipotencialidad. Ensayos de co-inmunoprecipitación en núcleos de NB4 revelaron la existencia de un novedoso complejo endógeno que contiene tanto al receptor de glucocorticoides como al receptor de RA en ausencia de estímulo. Esta interacción es favorecida por el tratamiento conjunto de RA Y DEX. En resumen, los glucocorticoides potencian la diferenciación celular inducida por RA en AML y, en particular, en el subtipo APL. El mecanismo molecular que proponemos sugiere la interacción de ambos receptores nucleares en complejos proteicos que modularían la regulación transcripcional de los genes mediadores del efecto biológico.
In Acute Myeloid Leukemia (AML) cell differentiation is arrested and differentiation therapy with retinoic acid (RA) is not encouraging. Therefore, we study the role of glucocorticoids in RA-induced differentiation of AML models of several subtypes. A panel of human cell lines and primary blast samples from patients with AML were treated with RA in the presence or absence of the synthetic glucocorticoid dexamethasone (DEX). Our results showed that DEX significantly increases RA-induced cell differentiation in several of the cell lines and primary blast samples tested, including most of the models of the Acute Promyelocytic Leukemia (APL) subtype. Concomitantly, in APL NB4 cells, RA-induced effect on the expression of genes associated with differentiation and stemness was markedly enhanced upon the addition of DEX. Co-immunoprecipitation experiments using NB4 nuclei revealed the existence of a novel endogenous complex containing both the glucocorticoid receptor and the RA receptor even in the absence of stimulus. This interaction is enhanced by RA and DEX combined treatment. Overall, glucocorticoids enhance RA-induced differentiation in AML, including the APL subtype. The molecular mechanism we propose seems to involve protein complexes containing GR and RARα receptors which might regulate gene expression that triggers the biological effect.
Fil: Silbermins, Micaela. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina.