La proteina A como blanco potencial para modular el daño óseo durante la osteomielitis por Staphylococcus aureus

• Autores: Mendoza Bertelli, Andrea
• Año de publicación: 2017
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Delpino, María Victoria; Mollerach, Marta; Gómez, Marisa; Leoni, Juliana; Power, Pablo; Rodríguez, María Eugenia
• Materia: Staphylococcus aureus; Proteina A; Osteoclastos; Osteomielitis; Ciencia de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Mendoza Bertelli, Andrea. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Las infecciones invasivas por Staphylococcus aureus constituyen un gran problema para la salud pública dado el incremento en la incidencia de aislamientos resistentes a la meticilina aún en individuos de la comunidad. El desarrollo de reemplazos de articulaciones ha sido sin duda uno de los grandes éxitos de la medicina del siglo XX. Sin embargo, a pesar del desarrollo de nuevas técnicas quirúrgicas, el implante de prótesis se asocia indefectiblemente a un alto riesgo de infecciones bacterianas. Entre las diferentes especies que pueden ocasionar infecciones asociadas a prótesis, S. aureus es uno de los patógenos de mayor importancia siendo el responsable de entre el 50 y el 70% de las osteomielitis en individuos adultos. Las infecciones osteoarticulares por S. aureus son muy difíciles de erradicar ya que la bacteria se vuelve refractaria al tratamiento con antibióticos independientemente de su patrón de susceptibilidad in vitro. Este hecho, sumado a la aparición de cepas resistentes a vancomicina hacen al tratamiento de las infecciones estafilocóccicas un verdadero desafío. En este contexto, el esclarecimiento de los mecanismos involucrados durante la interacción de S. aureus con células críticas en el metabolismo óseo que conducen al desarrollo de osteomielitis es sumamente necesario a fin de establecer tratamientos alternativos y/o complementarios a los actuales.\nEn el presente proyecto de investigación se propuso estudiar el rol de la proteína A, una proteína altamente conservada y potente inductora de mediadores inflamatorios, en la patogénesis de la osteomielitis por S. aureus. Se determinó que la proteína A contribuye significativamente al proceso de osteoclastogénesis a través de la señalización mediada por el receptor de TNF-? tipo 1 (TNFR1) y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Mientras que ambos receptores participan del proceso de diferenciación de osteoclastos, la señalización por TNFR1 resultó determinante para la función resortiva de los mismos. Mediante la utilización de modelos experimentales de osteomielitis se demostró que la proteína A posee un rol crítico en la activación temprana de osteoclastos y en la inducción de mediadores inflamatorios durante la infección in vivo por S. aureus. Se estableció asimismo, la importancia de la señalización por TNFR1 en el primado de osteoclastos durante la osteomielitis experimental. Más aún se demostró la participación de la proteína A en el desarrollo de daño óseo, evidenciado por alteraciones histopatológicas del tejido y por la inducción de cambios en la densidad mineral ósea volumétrica durante la infección in vivo por S. aureus. Finalmente, se estableció la potencialidad del uso de anticuerpos neutralizantes dirigidos contra la proteína A para bloquear la diferenciación de osteoclastos inducida durante los estadios iniciales de la infección y modular la producción de mediadores inflamatorios durante la infección in vivo por S. aureus.\nLos resultados obtenidos en este trabajo constituyen un avance en el entendimiento de las bases moleculares de los mecanismos que desencadenan el daño óseo y la persistencia bacteriana durante la osteomielitis por S. aureus. Considerando el impacto que dicha enfermedad posee en la salud pública es sumamente necesario contar con estrategias terapéuticas alternativas a las actuales. En este sentido, el presente trabajo demuestra que la proteína A podría ser considerada como un potencial nuevo blanco terapéutico en el diseño de terapias complementarias a las convencionales para la prevención y tratamiento de la osteomielitis por S. aureus.
Ciencias de la salud
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica