Síntesis de nuevos derivados chalconas y flavanonas y su potencial efecto sobre el sistema nervioso central

• Autores: Higgs, Josefina
• Año de publicación: 2016
• Idioma: español castellano
• Tipo de recurso: tesis doctoral
• Colaborador/a o director/a de tesis: Marder, Mariel; Garzalczany, Susana; Galleano, Mónica; Brusco, Alicia
• Materia: Chalconas; Dolor; Ansiedad; Depresión; Flavanonas; Ciencias de la vida
• Institución: Universidad de Buenos Aires

Fil: Higgs, Josefina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
La Enfermedad de Alzheimer (EA), la ansiedad, la depresión y el dolor son\npatologías de alta prevalencia que disminuyen la calidad de vida y limitan la productividad\nde los individuos y constituyen un importante problema para la salud pública a nivel\nmundial. A pesar de la existencia de fármacos para el tratamiento de estas patologías, hay\nuna necesidad clínica de hallar nuevos compuestos con menos efectos secundarios y más\nventajas terapéuticas.\nLos productos naturales, entre los que se encuentran los flavonoides, son un\nimportante reservorio para el descubrimiento de nuevos fármacos. Estos productos son\ncapaces, entre otras acciones a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), de interactuar de\nmanera directa y/o indirecta con los sistemas esenciales de neurotransmisión cerebral y de\nmodular la actividad de diversas enzimas. Debido a su capacidad de actuar sobre múltiples\nblancos biológicos y/o en modelos animales involucrados en estas patologías, se postula que\nlos flavonoides son compuestos eficaces para el tratamiento de estas enfermedades.\nEl objetivo de este trabajo fue obtener derivados de flavonoides, del tipo chalcona y\nflavanona, para desarrollar fármacos más eficaces y/o con menos efectos secundarios que la\nterapéutica existente para la EA, la ansiedad, la depresión, el dolor y sus comorbilidades\nasociadas.\nExisten antecedentes en la literatura que describen diversos derivados de chalconas\ny flavanonas con actividad relacionada a las patologías en estudio. Teniendo en cuenta los\nrequerimientos estructurales compartidos según los datos bibliográficos, se sintetizaron\nveintiún chalconas mediante condensación aldólica, y dos flavanonas, por bromación del\nnúcleo flavanona o ciclación de la chalcona correspondiente, con altos rendimientos. Las\nchalconas obtenidas presentaron sustituciones en los anillos A, B o ambos anillos de su\nestructura (con grupos metoxilo (-OCH3), hidroxilo (-OH), nitro (-NO2), metilo (-CH3),\namino (-NH2), flúor (-F) cloro (-Cl) y bromo (-Br) en distintas posiciones del anillo A y\ngrupos dimetilamino (-N(CH3)2), nitro (-NO2), cloro (-Cl) y bromo (-Br) en distintas\nposiciones del anillo B).\nSe evaluó la capacidad de estos compuestos de inhibir la agregación del péptido beta\namiloide (A?1-42) y la actividad de las enzimas acetilcolinesterasa murina (muAChE),\nbutirilcolinesterasa humana (hBChE), monoaminooxidasa A y B humana (hMAO A y B) y\nde unirse a distintos receptores cerebrales por el desplazamiento de ligandos específicos\nmarcados: [3H] FNZ (sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABAA (suv\nBDZ)), [3H] 8-OH-DPAT (serotonina 5-HT1A) y [3H] DAMGO (?-opioide). Trece chalconas\npresentaron actividad inhibitoria por la hMAO B (con CI50 < 10 ?M); tres presentaron\nactividad antiagregante del péptido A?1-42 (con un porcentaje de inhibición en la agregación\n> 40 % a 10 ?M); dos inhibieron a la muAChE (con CI50 < 10 ?M); nueve derivados\nmostraron afinidad por el receptor ?-opioide (con Ki < 30 ?M), siete compuestos por el su-\nBDZ (con Ki < 30 ?M) y solo dos chalconas presentaron afinidad por el receptor 5-HT1A\n(con Ki < 30 ?M).\nLos compuestos más activos fueron evaluados en modelos animales murinos\nrelacionados con su efecto in vitro. Los resultados mostraron que:\n_ La 5?metil-2?-hidroxichalcona (9) (CI50 muAChE: 10.2 ± 1.7 ?M y CI50 hMAO B:\n2.4 ± 0.5 ?M) y la 4?, 5?-dimetil-2?-hidroxichalcona (11) (CI50 muAChE: 6.9 ± 1.3 ?M, CI50\nhMAO B: 0.2 ± 0.02 ?M y 41.4 ± 1.7 % de inhibición de la agregación A?1-42 a 10 ?M) no\nafectaron la memoria de trabajo evaluada en el ensayo de laberinto en Y, y no lograron\nrevertir el deterioro cognitivo inducido por la escopolamina (modelo farmacológico de\ndeterioro cognitivo relacionado a la EA).\n_El núcleo chalcona (1) (Ki 5-HT1A: 20.8 ± 1.5 ?M) presentó actividad símilantidepresiva\nen el ensayo de suspensión por la cola.\n_ La 5?metil-2?-hidroxichalcona (9) (Ki su-BDZ: 6.1 ± 1.5 ?M) reveló efectos\nansiolíticos en el ensayo en cruz elevado, sin presentar los efectos adversos comunes de las\nbenzodiacepinas, como sedación, miorrelajación y ataxia.\n_La 5?-cloro-2?-hidroxichalcona (6) y la 3-nitrochalcona (17) presentaron efectos\nantinociceptivos a nivel periférico.\n_La 5?-metil -2?- hidroxi-3?-nitrochalcona (12) (Ki ?-opioide: 13.5 ± 6.9 ?M) ejerció\nefectos antinociceptivos a nivel periférico y central (ensayo de contorsiones abdominales\ninducidas por el ácido acético y de la plancha caliente), sin presentar alteraciones de la\ncoordinación motora ni efectos sedativos a las dosis evaluadas. Los estudios in vitro e in vivo\n(antagonismo) sugieren que esta acción estaría mediada por el receptor ?-opioide.\n_La 3,3-dibromoflavanona (Ki ?-opioide: 0.8 ± 0.3 ?M) mostró actividad\nantinociceptiva dosis dependiente, a nivel periférico y central, en modelos de nocicepción\ntérmicos (ensayo de la plancha caliente) y químicos (ensayos de contorsiones abdominales\ny formalina), mediada por el receptor ?-opioide. Además, presentó efectos símilantidepresivos\n(ensayo de suspensión por la cola) en las mismas dosis en las que presentó\nantinocicepción. A diferencia de la droga de referencia morfina, no evidenció sedación,\nincoordinación motora, disminución de la motilidad gastrointestinal, tolerancia y\ndependencia, en las dosis ensayadas.\nPor lo tanto, las chalconas obtenidas representan estructuras prometedoras en la\nquímica medicinal con actividad sobre múltiples blancos biológicos y con diversos efectos\nin vivo. A su vez, la 3,3-dibromoflavanona surge como un derivado promisorio para el\ntratamiento del dolor, con la ventaja de presentar efectos símil-antidepresivos, comorbilidad\nasociada a esta patología, y sin producir los efectos adversos más comunes de la morfina.\nEstos resultados contribuyen al desarrollo de nuevas drogas derivadas de flavonoides\ncon acción sobre el SNC, con el objetivo de obtener medicamentos efectivos, con menos\nefectos secundarios y más ventajas terapéuticas que los utilizados en la actualidad para el\ntratamiento de los trastornos mentales y el dolor.
Ciencias Biológicas
Doctora de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica